房颤患者的抗凝治疗

房颤患者的抗凝治疗

作者： 1. 陈金明(第二军医大学长征医院心血管内科 上海 200003 drchenjm@aliyun.com)
来源：《药学服务与研究》2013年, 第12卷, 第6期, 第481-482页和《药学服务与研究》2014年, 第14卷, 第1期

1  房颤患者为什么要抗凝治疗？

    房颤是最常见的心律失常之一，我国30～85岁人群的房颤发病率为0.77%。房颤时心房大多增大，尤其是左心房。由于心房失去收缩功能，血流紊乱，血液易在心房内（特别是左心耳处）瘀滞而形成血栓，以红色血栓为主。在某些情况下，例如心脏节律改变，房颤转为窦性心律时，血栓就有可能脱落。脱落入左心房的血栓随血流经左心室到达主动脉，由于颈动脉与主动脉的特殊解剖位置，血栓很容易从颈动脉到达脑部，引起脑卒中。脑卒中是房颤最严重的并发症，其致残率和病死率均高于其他原因引起的脑卒中，故抗凝治疗是目前持续性房颤最重要的治疗之一。据统计，风湿性心脏瓣膜病房颤患者的栓塞和卒中发生率最高，是普通人群的17倍、非风湿性心脏瓣膜病房颤患者的5倍，这类患者除非有禁忌证，否则均需抗凝治疗。房颤伴有高血压、新发心衰、短暂脑缺血发作病史、高龄、糖尿病是栓塞和脑卒中的高危人群，应作为重点预防对象。有效的抗凝治疗可使脑卒中的危险性降低。非心脏瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示，华法林可使脑卒中的相对风险降低64％，每年发生脑卒中的绝对风险降低2.7%，全因死亡率显著降低26％。

         
2  华法林通过什么机制发挥抗凝作用？

    临床上口服抗凝药主要为4-羟基香豆素衍生物，包括双香豆素、华法林、苯丙香豆素（phenprocoumon）等，其中应用最多的是华法林，其优点是生物利用度高，作用及维持时间可监测。华法林是一种合成的口服抗凝药，抑制维生素K依赖的促凝因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝蛋白调节素C和S前体蛋白的修饰，因而阻断了凝血过程，发挥体内抗凝作用，属于间接作用的抗凝药。已知在凝血过程中，维生素K分子中的氢醌被氧化成无活性的维生素K环氧化物。在还原酶作用下，维生素K环氧化物重新变成氢醌形式。华法林抑制二硫酚依赖的环氧化物还原酶，因而阻止维生素K环氧化物转化为生物活性的维生素K氢醌，导致维生素K缺乏，凝血过程中断，所以华法林的抗凝作用能被维生素K拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。

         
3  华法林有哪些药动学特征？

    华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血药浓度达峰值，半衰期35~45 h，口服后36~48 h产生治疗作用。其最大疗效多于连续服药后4～5 d出现，停药后5～7 d其抗凝作用才完全消失。华法林在血液循环中与血浆蛋白质结合，两种异构体主要在肝脏中通过不同途径代谢，代谢产物从肾脏排泄。受遗传因素的影响，体内消除个体间差异较大，加之维生素K的利用及凝血因子转化的差异，不同个体间的口服剂量可差10倍，甚至更多。华法林可透过胎盘屏障，但乳汁中未见有活性的华法林。

         
4  哪些因素影响华法林的治疗效果？

    许多药物、食物及伴发疾病均对华法林的作用有影响。（1）增强华法林作用的药物有保泰松、磺吡酮、甲硝唑、磺胺甲氧嘧啶、西咪替丁、奥美拉唑、胺碘酮、别嘌醇、氨基苷类抗生素、对氨基水杨酸和氯贝丁酯等。增强肝脏对华法林的清除、抑制其抗凝作用的药物有巴比妥类、利福平、卡马西平、抗甲状腺药、考来烯胺、环磷酰胺和环孢素等。（2）长期饮酒可增加华法林的清除，但是饮用大量葡萄酒几乎对患者的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）不产生影响。（3）饮食中的维生素K是影响长期服用华法林患者药动学的主要因素之一。（4）类固醇抗炎药包括环氧合酶-2选择性类固醇抗炎药、某些抗生素及抗血小板药物均影响华法林的作用，除非获益大于出血危险，否则应避免同时服用。如急性冠脉综合征患者或近期放置支架的患者，必须合用时须权衡利弊，加强监测，做好预防工作。（5）可能影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、缺氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。肝功能异常、慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。

         
5  为什么服用华法林时监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）比监测PT优越？

    华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。目前华法林抗凝强度的评价采用INR，INR是由不同实验室测定的PT经过校正后计算得到，便于统一标准，其计算方法为将所测患者血浆PT除以同一种凝血酶所测正常人血浆PT。因此，不同实验室测定的INR都是一个相对值，不受外界因素的影响，可以相互比较。而PT测量主要反映凝血酶原和凝血因子Ⅴ和Ⅹ的变化，在华法林治疗的最初几天，PT主要反映半衰期为6 h的凝血因子Ⅶ减少，随后主要反映凝血因子Ⅹ和Ⅱ的减少。影响PT的因素较多，各个实验室之间由于试剂、仪器和方法有所差异，个体间差异较大，不便于比较，因此服用华法林时监测INR比监测PT优越。对房颤患者华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0~3.0，根据观察，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。《华法林抗凝治疗中国专家共识》不建议低强度（INR<2.0）的抗凝治疗。大规模的病例对照研究提示，INR<2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。

         
6  房颤患者如何调整华法林剂量？

    服用华法林后并不是立即就起作用，其效应有一定的延迟，因为华法林对已合成的凝血因子无作用，其抗凝作用的出现取决于凝血因子的合成受抑制程度。一般随华法林剂量不同，口服2～7 d后出现抗凝作用。《中国人心房颤动的抗栓研究》中华法林的维持剂量约为3 mg，INR维持在2.0～3.0。《中国房颤治疗指南》主张，为了减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。门诊治疗的慢性房颤，由于院外监测不方便，为保证安全性，不宜给负荷剂量。通常起始剂量为1～3 mg，可在2～4周达到目标范围。老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。治疗过程中不宜频繁调整剂量，以免引起INR的波动。临床上为方便起见，通常以1/4片剂量增减，监测INR的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件进行。住院患者口服华法林2～3 d后开始每日或隔日监测INR，直至INR达到治疗目标并维持至少2 d。此后数天至1周监测1次INR，根据情况可适当延长时间间隔，出院后可每4周监测1次。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可每4周监测1次。调整剂量后，应重新开始监测，直到剂量再次稳定。由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。长期服用华法林患者的INR监测频率受患者用药依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测1次INR。


7  服用华法林安全吗?

    华法林在临床上应用总体是安全的，少数患者会出现一些药物不良反应（ADRs）。最主要的ADRs是出血，出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。例如，在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为国际标准化比值（INR） 2～3时严重出血的年发生率为1.40%～3.40%，颅内出血的年发生率为0.4%～0.8%。轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。服用华法林的患者出血风险除与抗凝强度有关，还与是初始用药还是长期用药及是否监测凝血有关。影响出血的最重要的危险因素包括出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物等。目前有多种评估方法应用于临床，如CHADS2评分系统：随着评分分值增高，发生缺血性卒中的风险逐渐增高。2010年《欧洲心脏学会房颤治疗指南》中提出了HAS-BLED评分系统，0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。值得注意的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此，《华法林抗凝治疗中国专家共识》中推荐，只要患者具备抗凝治疗适应证仍应进行药物抗凝治疗，而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并加强监测。服用华法林的患者，应定期综合评估血栓栓塞的风险和出血风险。


         
8  华法林治疗有哪些适应证和禁忌证？

    根据《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》推荐，如无禁忌，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服药物进行抗凝治疗；若房颤患者CHADS2评分为1分时，可应用阿司匹林100～300 mg进行治疗，部分患者也可考虑用口服抗凝药治疗；CHADS2评分为0分时，则无需抗凝治疗。华法林治疗的禁忌证包括：（1）围手术期（含眼科和口腔科）或外伤；（2） 明显肝、肾功能损害；（3）中重度高血压（血压≥160/100 mm Hg）；（4）凝血功能障碍伴有出血倾向；（5）活动性消化性溃疡；（6）妊娠；（7）其他出血性疾病。



         
9  INR异常和/或出血时如何处理？

    由于影响华法林作用的因素较多，服药过程中不可避免地会出现INR升高并超出治疗范围，应根据INR升高程度及患者出血危险性采取不同的方法处理。2010年《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》推荐的处理方法：（1） INR 3.3～5.0且无出血并发症时，适当降低华法林剂量或停服1次，1～2 d后复查INR，INR回复到目标值以内后，调整华法林剂量，并重新开始治疗。（2） INR 5.0～9.0且无出血并发症时，停用华法林，肌注维生素K1 1.0～2.5 mg，6～12 h后复查INR，当INR<3.0后重新以小剂量华法林开始治疗。（3） INR>9.0且无出血并发症时，停用华法林，肌注维生素K1 5 mg，6～12 h复查INR，当INR<3.0后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有高危出血因素时，可考虑输注凝血因子。（4） 严重出血，无论INR是多少，均应立即停用华法林，肌注维生素K1 5 mg，输注凝血因子，随时监测INR，病情稳定后需重新评估应用华法林治疗的必要性。当患者发生出血并发症，同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜）时，长期治疗非常困难。可以考虑尽量找出并治疗出血的原因，采取多种方法来治疗出血（如积极的抗溃疡治疗），或者改用抗血小板药物，也可考虑降低抗凝强度。


         
10  除了华法林，还有哪些新型抗凝药？

    新型抗凝药可分为直接和间接抑制剂，前者直接与靶酶结合，从而阻止底物与靶酶的相互作用；后者通过结合自然产生的血浆辅助因子，加速其与血液凝固酶的相互作用。目前进入Ⅲ期临床试验的新型抗凝药主要以抑制凝血酶和因子Ⅹa为主。（1）阿哌沙班（apixaban）：它与游离的或与凝血酶原结合的因子Ⅹa均可结合。房颤患者阿哌沙班Ⅲ期临床研究（AVERROES）显示，对至少具有一项危险因子但不适合于华法林抗凝治疗的患者，阿哌沙班组脑卒中和栓塞的发生率低于阿司匹林组（1.6% vs 3.7%），轻度出血率低于华法林组，但严重出血与阿司匹林组和华法林组均无统计学差异。房颤患者阿哌沙班预防中风研究（apixaban for the prevention of stroke in subuects with atrial fibrillation，ARISTOTLE）结果显示，与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能更有效地降低脑卒中或体循环血栓发生率和出血事件危险性，降低全因性病死率。（2）利伐沙班（rivaroxaban）：它是一种直接的Xa因子抑制剂。利伐沙班用于房颤患者卒中预防的Ⅲ期临床研究（ROCKET-AF）结果显示，对有脑卒中病史或至少有2种脑卒中危险因子的患者，主要终点事件利伐沙班组不劣于调整剂量的华法林组，严重或非常严重出血利伐沙班组与华法林组无差异，但颅内出血、关键器官出血及出血相关病死率分别下降33%、31%和50%，表明利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面不劣于甚至优于华法林，具有更好的安全性。（3） 达比加群酯（dabigatran etexilate）：该药是一种前体药，一旦吸收，即被转化为其活性代谢物达比加群。在达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价（radomized evaluation of long term anticoagulant therapy with dabigatran etexilate，RE-LY）研究中，随访2年的结果显示，在具有至少一项危险因子的房颤患者中，达比加群不劣于华法林，脑卒中和体循环栓塞的年发生率，华法林组、达比加群110 mg和达比加群150 mg组分别为1.69%、1.53%和1.11%；出血事件达比加群高剂量组与华法林组相当，低剂量组低于华法林组。美国FDA已批准达比加群150 mg用于房颤卒中的预防治疗，国内该药也已上市。（4）依度沙班：该药为可逆性的直接因子Ⅹa抑制剂。一项包含20 500例有卒中中度危险因子的房颤患者，其有关房颤卒中的临床研究结果尚未公布。新型抗凝药的优点是具有高度特异性、药动学可预测，不需要监测INR和调整剂量，起效快。


         
11  房颤并服用华法林者外科围手术期如何处理？

    这类患者不管继续抗凝或中断抗凝治疗都有危险，应综合评估血栓和出血危险。完全停药将使血栓形成的风险增加。正在接受华法林治疗者术前需暂时停药，并用肝素桥接。根据血栓形成的风险决定是否用肝素替代，风险较低者可不用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常。而中、高度风险者，可使用肝素至术前6 h或使用低分子肝素至术前24 h。由于肝素半衰期短，一般不会引起术中明显出血。术后第2天，在确认无明显出血症状后，再次服用华法林。而进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2~3 d停用华法林。 对INR>1.5但患者需要及早手术者，可予患者口服小剂量（1~2 mg）维生素K1，使INR尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后12~24 h重新开始肝素抗凝治疗；出血风险高的手术，可延迟到术后48~72 h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。

总结的很好，学习了

感谢分享 楼主辛苦

谢谢分享。