仿制药的江湖法则

根据药品行业的规律，原研药在专利到期后因为价格上的劣势，很多难以为继，而中国的仿制药市场份额在97%左右，这样一个时代的到来，对中国来说，是机遇，还是挑战？

仿佛一夜之间，中国的仿制药迎来了它的“黄金时代”。

从2012年1月1日起至2016年12月31日的5年间，全球将有多达631个专利药到期。

专利药到期高峰的到来，意味着研发并掌握着这些药物的跨国制药巨头正在告别长达20多年的“专利垄断”时代；而这对于发展中国家来说，则意味着仿制药将有更多的市场空间。

根据药品行业的规律，原研药在专利到期后因为价格上的劣势，很多难以为继，而中国的仿制药市场份额在97%左右，这样一个时代的到来，对中国来说，是机遇，还是挑战？

“专利悬崖”的到来

随着今年5月美国的蓝色小药丸的专利到期，中国的药企陷入仿制蓝色药丸的争夺战。

这个原名叫万艾可的蓝色药丸，也就是俗称的伟哥。万艾可原本是美国辉瑞公司要抛弃的用于治疗冠心病的药品，在1991年被偶然发现对男性性功能障碍有突出疗效。

随后，这一神奇的蓝色药丸便以“伟哥”之名风靡全球。

万艾可给辉瑞公司带来了丰厚的收益，截至2013年，万艾可在全球已售出3亿片，也成为辉瑞公司在中国市场上最赚钱的“金矿”。

而在巨大的收益面前，中国的药企却只能“无动于衷”，因为蓝色小药丸还处于专利保护期，中国的药企不能仿制。

然而，2014年5月12日，万艾可在中国的专利到期，这一消息让中国的药企兴奋起来。

法治周末记者在国家食品药品监督管理总局网站上查询到，目前广州白云山(600332,股吧)制药、河北常山药业(300255,股吧)、江苏联环药业(600513,股吧)、成都地奥集团、四川源基制药、珠海生化制药、北京中天康达医药、广东生化制药工程技术开发中心等近二十家企业，均已申报了万艾可仿制药批文。

而这些药企的“仿品”只要得到批准，都可以进行生产。

河北常山药业公司的相关负责人在接受法治周末记者采访时表示，目前正在筹备仿制药申报材料，预计2015年能实现上市销售。

“除了积极备战申报生产以外，常山药业在车间方面也早有准备。位于常山药业总部的西地那非原料药车间目前正在土建阶段，有望明年建完；位于江苏子公司的西地那非制剂车间早已建完。”这位负责人说。

其实万艾可的专利到期，只不过是全球原研药“专利悬崖”的一个缩影。

在仿制药大量上市后的6个月内，价格通常会降到专利药的20%左右，而专利药的销售额会下降70%，这种现象被称为“专利悬崖”。

北大纵横医药高级合伙人史立臣告诉法治周末记者，从2012年开始，全球将有600余种专利药逐渐到期。对于除部分中药为独家品种、九成药品均为仿制药的国内市场来说，机会很大。

招商证券(600999,股吧)的一份调查报告显示：我国仿制药制药的流程大为简化且成本较低，预计在2015年左右，国内仿制药规模可能会接近5000亿元。

而磨拳擦掌的药企，在专利到期之前，也早早地做好了准备。

“很早以前就开始准备，比如现在我做的项目，它的经营专利大概还有10年到期。但是因为审批的时间需要很长，所以要提前准备。”广州一家药企的项目负责人刘威(化名)对法治周末记者表示。

“烧钱”的新药

国际上把药品分为“专利药”(有时也称为新药)和“仿制药”(Generic Drug)。

按照世界公认程序，新药的研发有一个严格的筛选过程。

开始的实验室阶段，实验人员需要拿出近1万种化合物进行逐一尝试，最后从中开发出一种新药。从实验室起步直到用于临床患者，每种新药的研发周期平均为12年至13年。

美国药品研究与制造商协会提供的数据显示，其29家跨国企业会员2011年在新药研发上的总投入超过1000亿美元，会员企业每年将20.5%的销售收入投入研发，而每种新药的研发花费平均为12亿美元。

另据一项跟踪研究表明，对制药企业而言，每10种药物只有3种能够收回成本，每2.5万个化合物中仅有1个能够盈利。

“医药是一个特殊的行业，没有立竿见影的效果，一种新药从开始研制、申报到临床、销售，最后到普通老百姓能用上，是一个很漫长的过程，需要10年到15年。”我国药品检验行业一位不愿意透露姓名的专家对法治周末记者说。

不过，我国在近年来也加快了新药研发的脚步。

2007年6月，中国制药和生物技术产业“十一五”规划发布，强调必须加大创新药物研发，尤其是拥有自主知识产权的新药研发。

规划的一个重要部分就是2008年推出的旨在加快国内药物研发的“国家新药创新与发展项目”，该项目资金达6.6亿元。

“近年来国家也在鼓励新药研发，2008年的这个政策就能显示出来，目前我国大概有10到20种创新药。”上述检验行业专家介绍。

但新药的研发绝非一日之功。中国的“新药”绝大多数都是不同剂型或者不同规格的仿制药。还有一种行业内称之为“Me-too”的药物，即在新药基础上进行修改，找出不受专利保护的相似的化学结构。

“我们所说的新药是西药研发的一种方式，原研药的研发成本非常高，现在的新药研发成本，平均下来花费要10亿美元左右，时间要花10年左右。”刘威说。

对于国内一些企业来说，不可能花10亿美元去研发一种药，而且西药研发的成功率很低，刘威介绍道。

“比如说三期临床的成功率大概是1/5000，如果药物分子在三期临床时出现了问题，所有的钱也就都打水漂了。”

仿制药应运而生

上世纪80年代后期，中国的制药产业开始腾飞，出现了大批制药厂，高峰时全国各地大大小小的制药厂加起来有5000多家，和美国的600家形成了鲜明对比。

2001年中国加入WTO。同年，原药监局出台了中国第一部《药品注册管理办法》。

“从2002年开始中国仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多地拿批文，这股风潮一直持续到2006年中期达到了顶峰，短短4年里原药监局批了太多的许可证。”上述药品检验行业专家对法治周末记者说。

仿制药并不是山寨药，在国际市场上，各国对仿制药都有着同样严格的要求。

以美国为例，美国食品和药物管理局(FDA)要求获批仿制药必须满足以下条件：与被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；与被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP(药品生产质量管理规范)标准和被仿制产品同样严格。

而据业内人士透露，我国的药品注册管理办法虽然要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定，申报与审批环节中又留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。

据统计，中国现有的18.9万余张药品上市许可证中的95%是在2007年以前发放的，分布在将近5000家药厂手里。这也导致我国的仿制药水平相对较低。

因此，中国仿制药的质量在国际上饱受争议，甚至落在了另一个仿制药大国——印度的后面。

“印度药品比我国的仿制药便宜很多，而且效果和原研药差不多。”史立臣说。

凭借低廉的成本和售价，印度在仿制药领域独领风骚，甚至有着“世界药房”之称，其仿制药产业十分发达。一般来说，西方国家昂贵药品一经上市，印度制药企业在本国专利法的保护下就可以仿制同类产品。

2009年出版的世界卫生组织(WHO)统计年鉴显示，中国进入WHO采购目录的品种数量为6个，印度则是194个，远超中国。

这一巨大差距背后虽然有一些其他因素，但根本原因就是中国大多数仿制药的质量达不到WHO的要求。

说到和国外仿制药的差距，刘威觉得很委屈，“其实我们的很多项目做得很好，但是因为我们国家的标准相对较低，就会给人一种山寨的感觉，或者是质次价廉的影响”。

“药过期了，审批还没通过”

刘威所说的仿制药标准低的问题，国家有关部门显然也意识到了。

2012年2月13日，国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。

《规划》提出，对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成。

据了解，这570种常用药品涉及2400家企业，3.3万个批准文号，九成以上的文号都是2007年以前批准的。

2012年11月底，国家食药监局成立了仿制药质量一致性评价工作办公室，并启动评价工作。

“开展仿制药质量再评价是国际通行的做法，美国在1971年启动生物等效性评价，历时10年，淘汰了6000多种药品。英国在1975年启动了类似的项目，对3.6万种药品进行重新评估。日本在1997年启动了药品品质再评价工程，至今完成了约730个品种。”中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会市场准入总监朱波在接受媒体采访时说。

但这项工作在中国进展得显然并不顺利。

两年前，在这项工作开始时，中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所副所长杜冠华在接受媒体采访时曾经表示，这件事情难度很大。

两年后，杜冠华对法治周末记者说：“事实证明了两年前我说这话的准确性。”

“日本的技术能上去，说明抓到了核心。日本的技术已经提升，通过检测这种方式水到渠成地提高了药品的质量。”杜冠华说，“可是我们的技术还没有达到，药物质量的上升是要靠科技来支撑，而不是单纯地靠检测。只靠检测是不行的。”

截至2014年8月，这项工作尚处于摸索方法的阶段。国家食药监局公布了这一阶段要做的75个药品的目录，也只完成了5个药品的方法论证。

“做好一致性的工作，最重要的是核心的问题，我所说的核心是指应该以药物的治疗效果为一致，而不是质量标准的一致性评价。”杜冠华说。

除了标准的确定，让药企诟病最多的就是食药监局的审批制度。

国内负责新药注册的是食药监局下属的药品审评中心(CDE)，这个机构的正规编制是120人，很多年都没有变过。

这120人包括管理层的官员，负责审药的其实只有70多人，还要分中药、西药以及毒理病理和临床等。还有新药的审批等。

而美国食品药品监督管理局(FDA)注册的员工有2000多人，所以美国的审批时间大概是一年左右。

“人少速度自然就慢，我们国家仿制药的审批时间大概是五年左右。”刘威对法治周末记者说。

过长的审批时间让药企既着急又无奈。

刘威正在做的一个项目，已经进展到制成片剂和胶囊，“但是如果三年五年都审批不下来的话，已经制好的药就会过保质期了，就只能扔掉或者销毁”。刘威说。

这并不是没有先例。

2012年，刘威所在的药企做完了一批原料药，两年的保质期到了，可是审批还是没有进展，最后100多斤的原料药全部过期。

“只有FDA二十分之一的人，速度当然快不了。”刘威说。