临床药学10

10. 临床药理学进展
　　以二十一世纪药物治疗学为主题的的第五届世界临床药理和治疗大会（CPT’92于1992年7月26－31日）在日本本横滨市召开。来自世界60多个国家和地区的临床药理工作者3000余人参加了这次大会。对临床药理学研究进行总结和对二十一世纪药物治疗学进行展望。
一、未来临床药理学和药物治疗学研究的重点
　　（一）神经药理学受体结合实验的临床意义；
　　（二）以DNA合成为目标的抗病毒药开发；
　　（三）的药物传递系统；
　　（四）药物代谢的民族与合理用药；
　　（五）支气管哮喘药的开发；
　　（六）难治性精神分裂症的治疗；
　　（七）药物免疫反应的修饰；
　　（八）治疗艾滋病的对策；
　　（九）以增殖因子治疗为目标的应用；
　　（十）抗癌药耐受性分子机制；
　　（十一）药动学研究和TDM应用；
　　（十二）药品流行病学和市场药物再评价等等。通过交流和讨论表明许多课题已取得突破和进展。
　　（十三）临床药理学的过去、现在和未来；
　　（十四）由于生物技产生的药物的诸问题；
　　（十五）临床药理学的伦理与法律；
　　（十六）小儿用药的临床评价；
　　（十七）现行高血压是否正确等一些问题展开广泛的讨论。
二、神经精神药理学受体结合实验的临床意义
　　中枢神经系统（CNS）的信息传递是通过这质和受体进行的，大多数递质的研究，为阐明脑功能，尽可能测定其浓度。该项实验有很多价值：①神经疾病脑内受体变化；②CNS药物的主要作用单位；③产生药物副作用的作用部位；④因药物引起长期受体变化；⑤增台受体的病态程度或使其正常的药物研究。
　　根据CNS药物的递质受体交差反应表明，多数药物作用于一个以上的受体。因此这些药物理效应是几个不同递质受体的作用总和。
　　神经递质或合成酶的活性大白鼠老龄者比年轻的略低，受体水平也显著低下。缓慢地投与氢麦角碱和二苯美仑（bifemelane），能防止老龄者受体结合低下。因此，增强受体机能或使其正常化的药物成为老年神经系统异常的有效药物。
　　作用于CNS的药物长期使用，常常受体异常。例如左旋巴治疗巴金森氏症时脑内腺粒体的O2受体减少。有趣的是另一该治疗药溴隐停可有效抑制左旋多巴这一作用。因此用基旋多巴的患者应合用溴隐停。
　　各种神经疾病脑内受体变化提供有关治疗方法的情报，从而发展一个优良治疗计划。
三、质子泵阻断药的安全性和有效性
　　近年来，抗消化性溃疡的药物疗法发展迅速。其中，有选择抗胆碱药、H2受体断药、质子泵阻断药、粘防御药、粘血流促进药等。
　　继H2受体阻断药之后，开发了新的抗溃疡药一质子泵阻断药PPI，在日本1990年开始临床应用。Sachs等学者已阐明H+K+-ATP酶（质子泵）在胃壁细胞的泌酸作用是利用ATP的能量产生细胞内外的H＋和K＋交换反应的分泌胃酸而这个质子泵选择性阻断药PPI是通过与H+K+-ATP酶结合来阻断酶的活性而发作用。它除了换制迷神经剌激、胃泌素剌激、组胺H2受体剌激所有这些剌激性胃酸分泌外，还抑制基础胃酸分泌。
　　对消化性溃疡，PPI和H2受体阻断药比较，临床试验报告PPI在短期治疗中效果超群，对返流性食管炎、ZE症候群，对H2受体阻断药抵抗性溃疡有明显疗效，作用时间长而持久，每日一次给药。
　　在开发PPI中，有报告PPI使高胃泌素血症ECL细胞增殖，有胃癌发生的危险。但除对人的返流性食管炎、ZE症候群较大量、长期给予PPI外，未见到这种病例。各国除在ZE症候群长期作用外，均作短期治疗（6－8周）。欧美国家采用减量报与（每周期1－2次）作为维持疗法。
四、小儿用药的临床评价
　　各国专家讨论了小儿药理学研究的现状。据调查，世界人口50％是16岁以下儿童，说明小儿药理学研究的重要性。在发展中国家年轻层人口较多，在先进国家小儿药理学研究人员不足，加之药厂和国策均是以丰人病为指标，所以小儿药理学末能很好地进行。
　　Blumer教授报告了“小儿和新生儿ICU（加强护理病）的药代动力学研究的要求”，引起了强烈共鸣，他认为新生儿ICU尽管减少，但泌须给予高效的药物并为此作用评价，包括药物病戊研究是不可缺少的。但不存在着许多问题，如例数的限制，家属不支持，法律限制，实验费用等。
　　美国学者R博士报告了“孤儿药物与孤儿病”，解释了孤儿药物的针对疾病（多数为衡有疾病），同时强调开发孤儿药物。美国1982年制订了“孤儿药物的作用”，1991年修改了第一部，成为开发孤儿药物的最先进国。目前孤儿药物在日本已成为热门话题。
　　用遗传工程学方法开发的药物正在逐渐出现，遗传因子治疗也会在不远的将来实现。这些技术希望开发出最主要的治疗药物，用于新生儿、未成熟的治疗等。今后小儿药理学研究的范围应包括药物危必险性分析、遗传药理学、药物免疫学、药物的经济效果等。
五、痴呆症的认知增进药
　　目前世界许多国家人口进入老龄化，老年期特有的障碍一痴呆也在增加，据推测老年痴呆患者约有7万人。
　　痴呆是由于脑本身器质性障碍而引起的智力持续低下状态。从病因学可分为脑血管性痴呆和阿尔查痴呆，前者是由脑动脉硬化引起的血流障碍和小梗塞灶，应使用脑循环代谢促进药治疗。问题是阿尔查默型痴呆，它是与老化有关的神经纤维变性和老人斑（胶化纤维素沉着）、神经细胞脱落、神经组织增生而引起的。治疗措施是修复这种脑障碍，停止其变性。
　　痴呆的一般症状如行动、意欲、感情等通过脑循环代谢改善药和抗精神病药可得到某种程度改善，但这些药物对痴呆的主要症状如记忆力、思考力、判断力等认知障碍疗效极差。某种药物，可暂时性地提高认知能务，称为认知增进药。
　　近年对阿尔查型痴呆试用各种认知增进药。特别是发现了这种痴呆大脑皮层乙酰胆碱浓度明显低下，据此认为乙酰胆碱和智能有关。为增加脑内乙酰胆碱浓度，使用胆碱酯酶阻断剂和提高碱能受体感受性激动剂。今后可以从神经生长因子和某种使脑代谢改善药方面对该病进行治疗，以动物模型产生的脑波变化为根据建立临床标准。
六、新的药物转运（DDS）
　　近年多数蛋白质和肽类药可批量生产供应床应用，但由于制作术不同，效果也不同。主要问题是药物的吸收和向病灶的转运。
　　英国学者Davis教授概述了药物粘膜吸收剂。由于使用吸收促进剂药物从鼻、支气管、消化管和直肠粘膜的吸收取得了很大进展，特别是从鼻粘膜的吸收已实用化，10kd下的多肽吸收十分可观，今后多数蛋白质可制成点鼻剂。
　　美国的Abuchowski论述了活性蛋白南在临床上没有充分发挥作用的原因是半衰期短，有抗原性、不稳定等缺点。将这些活性蛋白与聚乙二醇（PEG）结合可克服这些缺点。如治疗先天性免疫缺陷病的腺苷脱氢酶（ADA）上连接PEG的PEGADA乙在美国上市。过氧歧化酶（SOD）、干扰素、转化生长因子（TGF）的PEG化也是有前途的，还可将血红蛋白PEG化作为血浆代用品。
　　日本学者五十岗博士等讨论了过氧歧化酶（SOD）与卵磷脂共结合，使组织细胞亲和力显著增强、半衰期延长。卵磷脂化的SOD是单用SOD疗效的200倍，且无抗原性期待今后临床应用。
　　日本的赤池教授报告了把肝细胞亲和性高分子向DDS或人工肝脏方向应用研究。因为都是缓释剂，会剂、透皮吸收剂比较简单的DDS，促进了分子生物学和遗传因子水平DDS进展。
七、增殖因子治疗应用
　　由增殖因子和受体系统而产生细胞增殖分化的抑制机制已逐渐阐明，在癌症治疗中的应用尤其引人注目。
　　弗赖堡大学的Mertelsman教授为提高白血病的疗效果，注意到中性粒细胞减少性感染和血小板减少性出依然是白血病的主要死因合并病因，试用促红细胞生成素。促红细胞生成素、GM－CSF（粒细胞巨噬细胞一集落到剌激因子）已进入Ⅲ期临床，G－CSF（粒细胞－CSF）和GM－CSF对化疗和骨髓移植中嗜中性粒细胞减少症的恢复有效。另外，ⅠL-1（白细胞介素-1）和ⅠL-3（白细胞介素-3）在Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明对骨髓、红细胞、粒细胞和巨噬细胞的恢复有效。
　　日本学者Masaoka博士进行了骨髓移植中MCSF（巨噬细胞-CSF）和G-CSF珠临床试验，出现了粒细胞恢复的显著效果，进行二年的追踪调查结果表明M－CSF给药组骨髓移相植成功率高，使骨髓性、单核细胞性和淋巴细胞性白血病死亡率降低。认为粒细胞恢复延迟是白细胞病再发的危险因素，提介骨髓移植初期投予CSF。
　　清水教授研究了表皮生长因子（EGF）受体为目标靶位疗效。特别有趣的是发现EGF受体在肺和扁平上皮生长因子（ECF）受体为目标靶位疗法。特别有趣的是发现ECG受体在肺和遍平上皮癌中过剩，从而制作特异的单克隆抗体。进而将这些抗体中植物的抗癌药导入靶位细胞，在利用各种癌细胞实验性裸鼠（先天无胸腺小鼠）移植癌实验中表现增殖抑制效果，以增殖受体为目标癌症是向高效低素发展的战略。
八、在癌症治疗中产生耐药性分子机制
　　最近，对癌细胞的耐受机制，特别是多剂耐受性进一步分了水平进行了解释。多剂耐受性产生是由于癌细胞膜中存在一种使P糖蛋白排出作用的蛋白质。已经发现P糖蛋白的正常功能是对抗毒的并使其排出。它的新功能是在脑内起血脑屏障的作用之一。还发现P糖蛋白的遗传因子，巨噬细胞消失反应因子（MDR）是由C－Ha－Rasloncogene和变异的P3而活化。值得注意的是MDR遗传因子的活化和肿瘤的发展是相伴产生的，这对于今后骨髓移植治疗给予很在启示。因此P糖蛋白的发现对耐受性的诊断和新疗法的选择提供了有利指标，例如使用PCR等研已取得进展。在克服有关P糖蛋白的耐受性方面，正开发钙拮抗剂有关物质和环孢霉素法。
　　在耐受性研究中MDR以外的分子机制也不断查明，发现谷光胱甘肽S转移(CST)耐受性密切相关，它是使烷化剂脱毒化的酶，在对烷化剂具有耐受性的癌细胞中发现CST过剩，克服CST耐受性的关键是利用尿酸的使用，利尿酸是GST活性制剂，若适当使用则乳癌、大肠癌对下苯丁酸氮芥的耐性即被解除。
九、利用药物修饰免疫反应
　　药物修饰免疫反应是治疗因子免疫异常引起疾病的重要课题。
　　纽约在学的SBAbramson以前研究了NSAID的作用机制是由于它中断了被活化的嗜中性白细胞住处传递的早期阶段而发挥作用。这次他发表了多核白细胞释放O阴离子的NO慢起抑制作用物质，它不仅作为清除剂单独发挥作用，而且显示安定Snitrosothiols（EDRF）作用。此ON的发现，对抗炎作用机制的阐明和炎症的认识是非常重要的。
　　德克萨斯大学的PELipsks近几年来对治疗类风湿性关节炎（RA）的金制剂、D青霉胶等的作用机制从分子水平进行了研究。作为免疫进免疫疗法报告了急性过敏性脑脊髓炎的Neurotropin治疗的RA的Oncfetal carbohydrate治疗。前者的作用机制是由于增强了抑制了T细胞和活性，后者的机制尚未明确。
　　对系统性红斑狼疮（SLE）来说，末梢血T细胞的酷氨酸脱酸酶活性下降是由于对促细胞分裂剂的抵反应性和效应性的细胞机能低下。会上报告了这个酷氨酸脱磷酸酶的发现和作为靶位调节，修饰它的单克隆抗体的应用。
十、治疗艾滋病毒感染的对策
　　据WOHO预计，全世界艾滋病患者到21世纪初将达1亿人。
　　对抗艾滋病的对策：一是预防和教育，二是治疗。在艾滋病治疗药中，主要开发了抗病毒药和免疫复制酶阻断药TIBO、TEPT.苯乙酶胺的诱导剂和HIV的蛋白分解酶阻断等。
　　目前临床应用叠氮脱氧胸苷（AZT）是抗HIV不完全的疗效确切的药物，标准给药剂量为每日400－500mg。另外，双脱氧肌苷（ddI）是在日本已得到承认的药物具有较好的临床效果。
十一、TDM和药代动力学的应用
　　实行个体化给药时，设定初始剂量并由此获得血药浓度再行高速用药量。群体药代动力学把这个过程作为定量方法在近年来特别引人注目。群体参数的创始者美国的Sheiner教授概述了其概念和近年的进展。各国专家对群体参数设定、TDM的具体临床应用、新药开发阶段的TDM和群体药代动力学参数的应用提出了具体意见。其目的：一是针对特定患者取得期望血药浓度的准确值，定量预测初始剂量，因此必须设定群体参数（药物的清除率和分布容积平均值与标准差）；二是提高疗效，根据给药时少数血药浓度监测资料（TDM）推断患者本身体动态，以便校用量，可以用事先确定的参数，灵活使用Bayesian推定是有效的方法。