化学药物相关性肾损害

一、抗生素
抗生素（antibacterial agents）在临床应用较为广泛，与其药物相关的ADR多年来发生率居高不下，约占各类ADR的半数左右，其中ARF占40%-50%，在药源性疾病死亡病例的致病药物中居首位。一般认为，抗生素所致ARF的发生在男性明显高于女性，多见于中老年患者。
导致ARF的抗生素种类与临床常用药物类型、不同年代的感染疾病类型、地区医疗水平及就诊人群差异均有一定关系。根据国内的统计资料，在1963-1977年间，前三位致病药物为氨基苷类、β-内酰胺类和利福平，分别占抗生素导致ARF的75%、18.8%、17.6%。1988-1998的分析表明，对肾脏的损害仍以氨基苷类最为突出，占全部抗生素肾损害的51.8%。自本世纪以来，导致各类ADR的抗生素前四位为β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类和其他抗感染药物（如抗真菌药、抗病毒药），氨基苷类抗生素及抗结核药导致的ADR比例已下降至1%左右。北大医院病例资料的统计发现，在抗菌药物所致的ARF中β-内酰胺类所致者占39.2%，其次为氨基苷类，其他分别为喹诺酮类、大环内酯类和利福平。
（一）β-内酰胺类抗生素  β-内酰胺类抗生素包括青霉素、半合成青霉素、头孢菌素类抗生素和新型β-内酰胺类抗生素
1.青霉素类
（1）药物类型：青霉素（penicillin）和半合成青霉素的不同类型可分别经口服、肌肉或静脉注射途径给药，吸收后很快进入各个器官组织，但在骨髓、中枢神经系统及脑脊液中含量较少，通常由近端肾小管分泌，53%-85%经肾脏排出。其半衰期很短，一般不在体内蓄积。国外因已很少用此药，此类药物ADR已很罕见，而国内近年来的资料显示此类药物引起的肾损害也已相对较少见，仅占β-内酰胺类抗生素肾损害的7%，其中以氨苄西林和阿莫西林所致者较为常见。
（2）发病机制：青霉素类药物主要是通过免疫机制致病，某些药物抗原可激活体液免疫，在循环中形成抗原抗体复合物并在肾小管基底膜沉积；某些药物为半抗原，与肾小管基底膜蛋白相结合后形成全抗原，在原位形成免疫复合物。免疫复合物进一步激活补体及其他免疫分子而引起肾小管间质性肾炎。部分患者可因青霉素导致过敏性休克，如未及时纠正，可进而因肾脏血流灌注下降而出现严重肾小管损伤甚至ATN。
（3）临床及病理特点：此类药物的肾损害主要表现为急性间质性肾炎（AIN），通常与药物剂量不相关。肾脏病理检查中免疫荧光偶可见IgG和C3沿肾小管基底膜呈线样沉积。除肾损害外，青霉素类药物还可能导致过敏性休克或药物性皮疹，或因其钾盐或钠盐制剂输入过多而导致高钾血症或高钠血症。
2.头孢菌素类
（1）药物类型：头孢菌素类为广谱抗生素，根据其对β-内酰胺酶的稳定性及对革兰阴性菌的作用可分为四代，近年来又出现了许多新型β-内酰胺类抗生素，包括碳青霉烯类、单环类、氧头孢类和β-内酰胺酶抑制剂联合制剂。此类药物应用广泛，可经口服、肌肉或静脉注射途径给药，通常有40%-90%经肾脏排出。此类药物均有不同程度的肾毒性，但主要以第一代头孢菌素中的头孢噻吩较多见，第二代以后的各种头孢菌素肾毒性反应均已明显减少，主要见于因不明原因造成的变态反应。目前认为，头孢菌素类引起的肾毒性肾损害主要见于易感人群（小儿、老人、脱水状态、肾功能不良等），起严重程度与用药剂量、静脉给药速度、联合用药（如同时应用氨基糖苷类抗生素、利尿剂）等因素相关。头孢菌素类造成变态反应而致病的易感因素尚不清楚
（2）发病机制：确切机制尚不完全清楚。近年来常见的AIN主要是由于头孢菌素通过免疫机制致病。此外，根据动物实验和体外细胞培养毒理研究所得结果，目前认为头孢菌素是通过有机酸转运系统从肾小管周毛细血管呈浓度依赖性被肾小管上皮细胞所摄取，其中，肾小管基膜侧的有机阴离子转运蛋白主要参与其摄取过程。由于近端肾小管是摄取头孢菌素的主要部位，故其受损的另一机制是药物的直接肾毒性作用。
（3）临床及病理特点：部分患者因不合理用药（用量过大或静脉注射速度过快）导致药物血浓度过高，药物可直接以原形从尿中排出而损伤尿路粘膜，可表现为镜下血尿或肉眼血尿。肾损伤以表现为过敏性ATN者较为多见。头孢菌素类的肾外ADR常见药物热、消化系统不适、肝功能损害、药物性皮疹等。
（二）、氨基苷类抗生素
1.药物类型 氨基苷类抗生素（aminoglycoside antibiotics,AGAs）有多个品种，主要包括:链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素等，近年来因前述品种的毒副作用较大临床已较少应用，目前较常用者多为半合成氨基苷类抗生素中的阿米卡星。AGAs口服几乎不被吸收，临床主要为肌肉或静脉注射途径给药，其蛋白结合率较低，主要经肾小球滤过，率过后仅10%-30%被肾小管重吸收，随后还可再被分泌和排泄，故40%-90%以原形的形式从肾脏排出。AGAs均有肾毒性，不同品种的肾毒性强度与其游离氨基酸基团的数目有关系，数目越多则肾毒性越大。据研究AGAs药物肾毒性的强度大小依次为：新霉素、妥布霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、链霉素。AGAs的肾毒性与药物剂量及疗程呈正比：日剂量过大，疗程超过14天其肾毒性发生率可达50%，其中10%-15%表现为ARF。近年来随着临床用药警觉性的提高和新药的问世，AGAs肾毒性ADR的发生率已明显减少，值得注意的是，由于我国地域广阔，许多贫困地区的用药还不够规范，此类药物所致的ARF还时有发生，其后果严重，死亡率高，临床仍不容乐观。
2.发病机制 AGAs肾毒性机制的研究大多以庆大霉素为代表药物。目前已知，AGAs是一组含有多见阳离子的药物，药物所带阳电荷与其肾毒性的强度有关，这些阳电荷可以与肾小管上皮细胞腔面刷状缘上带阴电荷的磷脂体（即磷脂酰肌醇4,5双磷酸盐）结合，结合后药物可通过细胞内吞作用进入细胞内，在缺血的情况下庆大霉素被细胞摄取增加。上皮细胞内糖蛋白GP330/megalin可与AGAs集合，因而导致药物在近端肾小管上皮细胞内大量积聚，肾皮质浓集AGAs的能力可达血浆的10倍以上，由于庆大霉素在肾组织的半衰期长达109小时，故一旦药物高浓度积聚其排泄需数月之久。上述特性决定了AGAs主要是通过直接肾毒性作用而导致肾损害。
3.临床及病理特点 AGAs导致肾损害的临床易感因素包括：高龄、女性、肥胖；原有肾损害或肾功能不全、肝脏病、存在水电解质紊乱（循环容量不足、低钾血症、低钠血症等）、败血症；联合应用其他肾毒性药物（如襻利尿剂、万古霉素、造影剂、NSAIDs、环孢素、头孢噻吩等）。AGAs导致肾损害的主要类型为ATN，患者通常于用药一周左右发病，临床表现典型的非少尿性ARF，肾外ADR可表现为因耳毒性而出现的神经性耳聋，典型病理改变为中度神小管损伤或ATN。电镜下可见因溶酶体抑制、磷脂堆积所形成的髓样小体，为AGAs的特征性病理变化。少数患者可表现为AIN，在ARF的同时可伴有显著的近端肾小管功能障碍（尿酶增高、尿糖阳性、氨基酸尿、小分子蛋白尿等）及电解质紊乱，并可出现药物过敏性皮疹甚至过敏性休克。偶有患者表现为尿崩症。

（三） 喹诺酮类抗生素
1.药物类型 喹诺酮类抗生素（quinolones antibiotics）是一类广谱抗生素，其品种多样且不断更新，第一代药物萘啶酸现已不用，第二代以后药物临床常用的包括：吡哌酸、诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、加替沙星、司氟沙星等。此类药物可通过口服或静脉注射给药，口服吸收后迅速在各器官组织内分布，不同品种分别有30%-60%从肾脏排出。此类药物均具有不同程度的肾毒性，新型者毒副作用较少。由于此类药物第四代以后的氟喹诺酮类各个品种目前应用广泛，而近年来国内外个例报告的肾损害病例表现多样、后果严重，故需引起临床重视，有待于积累经验及认识。从目前资料分析，此类药物导致的肾脏ADR主要发生于老年人、伴有免疫低下疾病者（如肿瘤化疗、免疫缺陷病等）、伴有严重感染者以及联合应用其他肾毒性药物者（如AGAs、NSAIDs等）。
2.发病机制  可能涉及三个方面：喹诺酮类药物通常导致过敏性AIN，导致肉芽肿性间质性肾炎者较其他药物报告为多，提示其发病机制主要为免疫相关的Ⅲ型变态反应，肉芽肿多由组织细胞、T淋巴细胞组成，有时可见中性粒细胞，提示细胞免疫参与为主。近年来陆续有病例报告发现环丙沙星、左氧氟沙星等还可能诱发小血管炎或溶血而损伤肾脏。动物实验中发现环丙沙星在PH>6.8的情况下容易形成结晶而沉淀，提示可能通过药物结晶造成肾小管阻塞及结晶对上皮的毒性作用而造成肾损伤，近年来临床已有病例证实。
3.临床及病理特点  肾损害表现一般在用药后数小时至数周内出现，临床表现为典型的药物过敏性AIN。少数患者可伴有自身免疫性溶血性贫血、白细胞或血小板减少、皮肤弹性组织溶解等。肾脏病理可分为过敏性AIN或肉芽肿性AIN，极少数患者可伴有小血管炎的病理改变。除肾损害外，此类药物导致的肾外ADR表现常见包括：胃肠道反应（恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻等）、肝功能损害、中枢神经系统症状（头痛、眩晕、乏力、视觉异常等）、心血管反应（如低血压、心悸、Q-T间期延长等）。某些特定类型的药物还可以引起一些少见的ADR，如氧氟沙星、洛美沙星、司氟沙星可引起皮肤的过敏反应，导致日光性皮肤损伤；培氟沙星可致跟腱炎。
  （四）利福平
1.药物类型  利福平（rifampicin or refampin,RFP）是一种半合成的广谱抗生素，作为抗结核治疗的一线化疗药物在临床上应用十分广泛。与利福平作用及性质相似的同类抗生素还包括利福定（rifandin,RFD）和利福喷丁（rifapentine）。利福平通常经口服给药，其吸收完全，在肝、胆、肾、肺等脏器中含量较高，血浆蛋白结合率89%，主要经胆汁及肝肠循环代谢，60%以上自粪便排泄，18%-30%从尿中排泄，肾功能不全时亦无药物蓄积。利福平的ADR主要表现为肝肾毒性、消化系统症状，少数患者有过敏及神经系统症状。自上世纪70年代末至本世纪初，国外陆续报告了近200例利福平所致ARF，约占同期ARF患者的1.8%-12%。根据国内学者对1990-2003年对543例利福平ADR报告的分析，利福平所致ADR中泌尿系统损害占第二位（22.4%），其主要表现为ARF（19.5%），还可表现为溶血尿毒综合征、慢性肾功能不全及膀胱炎等。
2.发病机制  以往曾认为利福平引起的肾损伤主要是由于药物性溶血导致血红蛋白尿、破碎红细胞堵塞肾小管所致。但近年来国外学者的研究发现，利福平引起ARF患者的肾活检标本中血红蛋白管型并不常见，多数患者表现为ATN伴间质炎性细胞浸润，且此类患者的血清中可发现抗利福平抗体的存在，这些现象提示利福平主要通过免疫机制介导致病，而与一般药物性肾损害机制有所不同。诱发利福平免疫性肾损伤的因素目前尚不清楚，前驱感染可能对诱发免疫反应具有一定影响。
根据文献报告，服用利福平而物肾脏损伤的患者体内抗利福平抗体水平很低，提示绝大多数首次持续应用利福平的患者体内并无免疫反应发生。研究发现利福平引起的药物性肾损伤易感者主要为既往有用药史而再次服用药物者，其两次用药间隔可长可短，最长者可达10-20年，且常与用药剂量无确切相关性，仅少数病例可发生于持续用药过程中。患者发生利福平药物肾损害的其他影响因素可能包括：任何原因导致机体对药物-血浆蛋白复合物清除能力下降或机体免疫反应增强。
3.临床及病理特点  利福平肾损伤可表现为四种临床病理类型：①ATN型；②AIN型；③急进性肾小球肾炎型；④轻链蛋白尿型。其中以ATN型最为常见，常为少尿型ARF。肾脏损害通常较重，ARF常可在短期内达到需要透析的肾衰水平。利福平ADR可累积各器官系统。由于患者的早期症状不典型，常与原发病表现混杂存在，易于漏诊或误诊。患者发病时常出现发热、寒战、恶心、乏力、腰痛、肌肉痛等症状，并可伴有血液系统损害（如贫血、白细胞升高、血小板减少、DIC、高胆红素血症等），部分患者还可出现明显的肝功能异常。多数病例血清中可检测到抗利福平抗体，随病情缓解其滴度降低。      
二、抗病毒药
1.药物类型  抗病毒药是一组用于治疗病毒感染性疾病的常用药物，其新药品种不断问世，目前已达二十余种，根据其化学类型可分为核苷类、非核苷类和生物抗病毒药三大类。国内临床应用最广的是核苷类广谱抗病毒药阿昔洛韦（主要用于治疗单纯疱疹、带状疱疹和EB病毒感染）和生物抗病毒药干扰素（主要用于治疗病毒性肝炎、疱疹或巨细胞病毒感染），而国外使用较多的是抗艾滋病或抗流感病毒的一些非核苷类药物。各类抗病毒药物均可引起肾脏损害。
2.发病机制  近年来的研究发现，抗病毒药物所致的肾小管上皮细胞内毒性作用机制是造成肾损伤的主要原因，其机制至少涉及三方面细胞学变化：①许多核苷类药物（如阿昔洛韦及其同类药）可导致人类有机阴离子转运子1（hOAT1）介导的药物内流增加和（或）由2型多药耐药相关蛋白（MRP2）调控的腔面膜排出机制损伤；②干扰素可通过免疫介导的损伤导致细胞凋亡，其作用有MAPK细胞内信号转导途径的参与；③逆转录酶抑制剂类药物可损伤线粒体的核苷转运、导致氧化应激反应增强。此外，阿昔洛韦及其同类药具有类似的代谢特征，如阿昔洛韦静脉滴注后1h血浆浓度达峰，迅速分布至全身各组织，75%-80%以原形经肾脏排出，在尿中的溶解性低，在生理状态下最大溶解度为2.5mg/ml，超出此范围则易形成肾小管内结晶沉淀，故此类药物导致ARF或肾小管损伤的发病机制还与其导致肾内梗阻密切相关。
3.发病情况及临床病理表现  在上述药物中，阿昔洛韦及其同类药口服或静脉注射均可致肾损害，但主要见于静脉用药者国内资料的分析显示不合理用药情况如：超适应症使用、剂量过大、静脉滴速过快、浓度过大、配伍不当、血容量不足和用药后未充分水化是阿昔洛韦不良反应增加的主要原因。不良反应常发生于药物治疗后的24-48小时，轻者可无明显的临床症状，偶有腰痛或腹痛，重者常有恶心、呕吐、腰痛、少尿，尿常规分析可见有少量蛋白尿，部分病例可有血尿、白细胞尿，甚至可见针状阿昔洛韦结晶。病理表现多为ATN、可见AIN或重度肾小管损伤，特征是可在近端肾小管内见到双折光性结晶。防治措施包括：避免一次大剂量快速静脉用药，用药后充分水化，对有基础肾脏病的患者根据肌酐清除率调整药物用量，避免与其他肾毒性药物联用等。一旦肾毒性损害出现，血液透析可清除大部分阿昔洛韦，对发生严重肾衰竭的患者推荐早期使用。虽然部分患者需要短期透析替代治疗，但通常总体预后良好，大多数患者在停药后2周内肾功能可恢复。
干扰素是一组具有抗多种病毒感染并具有免疫调节作用的糖蛋白，包括α、β和γ三型，α、β干扰素主要用于治疗病毒性肝炎，对疱疹、巨细胞、乳头瘤病毒感染亦有效。在早期对肿瘤患者应用α干扰素的Ⅱ、Ⅲ期药物临床实验中已有关于其肾毒性的报道，发现其可导致蛋白尿（发生率15%-25%）、轻度氮质血症（发生率10%）、尿检异常（发生率14%），但这些异常通常是轻微可逆的。干扰素所致肾损害的肾脏病理类型呈多样化，由于有免疫机制参与，其肾损伤仍以肾小球病变为主，主要表现为肾小球轻微病变、局灶阶段性肾小球硬化、膜增生性肾炎、局灶系膜区玻璃样变性伴肾小球毛细血管内皮增生以及新月体肾小球肾炎等。在急性肾衰竭病例中可见AIN或ATN，而肾病综合征合并急性肾衰者多为肾小管间质损害合并肾小球病变。干扰素肾毒性发生时间长短不一，较短者可见于用药后8个月-6年，与用药剂量及疗程无明显关系，危险因素尚不清楚，故在使用干扰素治疗过程中必须严密监测尿量、尿蛋白和肾功能变化，发现异常改变时及时停药给予支持治疗，部分文献报道应用激素有效。多数病例停药后尿蛋白减少，肾功能的恢复与肾脏病理类型有关。对以ATN或AIN为主要表现或肾小球病变轻微者，停药后肾功能可明显恢复。但肾小球病变程度重者临床预后差，常进展为慢性甚至终末期肾衰竭。
三、其他常用药物
1.非甾体类抗炎药  非甾体类抗炎药(NSAIDs)包括多种药物，其临床上的毒副作用包括胃肠道、精神神经系统、过敏反应以及肝、肾损害等，其中肾损害的发病率较低，但因药物应用广泛故相对比较常见。不同类型的NSAIDs可引起多种类型的肾损害，有时不同类型可重叠存在。在各类肾损害类型中急性者多见于AIN或与其他药物（ACEI/ARB、利尿剂等）联用时出现的肾前性功能性ARF，慢性者常见为各类肾小球病变导致的大量蛋白尿或肾病综合征（NS），以肾小球微小病变和膜性肾病报告较多，此外可见于因长期滥用造成的CIN，即镇痛剂肾病。
2.造影剂  常用的造影剂为2,4,6三碘丙酸衍生物包括钠盐和葡胺盐。此类药物可通过导致肾缺血和对肾小管的直接毒性作用导致一过性蛋白尿、尿酶增高、尿比重下降等，随后可出现非少尿性ARF。
3.抗血管紧张素Ⅱ作用药  此类药物分为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂（ARB）两大类。可通过抑制血管紧张素Ⅱ（AⅡ）合成或选择性抑制其1型受体阻断AⅡ的作用，使肾小动脉收缩（对出球小动脉较入球小动脉作用更强），造成肾小球内血流量下降、肾小球滤过率下降。易感因素包括：孤立肾或双肾动脉狭窄、存在弥漫性肾实质病变、低钠、低血容量、充血性心衰以及同时应用利尿剂或NSAIDs等。临床上此类功能性ARF仅发生于易感人群，常用剂量即可在用药1-2周是出现肾前性氮质血症，可无任何临床症状。通常及时停药肾功能可在1-2月内逐渐恢复。
4.消化系统用药
（1）H2受体拮抗剂：H2受体拮抗剂是消化内科最常用的抑酸药物。自70年代起，已有三代H2受体拮抗剂应用于临床，包括：第一代的西咪替丁，第二代的雷尼替丁和第三代的法莫替丁、尼扎替丁等。此类药物导致肾损害的具体机制尚未完全阐明，目前认为主要发病机制与免疫抑制有关，可能以细胞免疫为主，但体液免疫可能也参与，部分药物本身有免疫调节作用，这使其引起AIN的机制变得更复杂。H2受体拮抗剂肾损害的临床表现随药物的不同而有所差异：西咪替丁治疗中约有60%患者在治疗的前几周可出现轻微且一过的Scr增高可能与其阻遏肾小管对肌酐的分泌有关，雷尼替丁因其药效强、使用剂量小、对肾小管肌酐分泌的干扰小，未发现可引起明显Scr增高，故上述药物临床用药中若Scr增加未超过20%可不予特殊处理。值得注意的是各类H2受体拮抗剂均可引起AIN，H2受体拮抗剂相关ARF发生的时间由用药后1天至11月不等，约55%病例发生于用药后2周之内。发病与药物剂量无明显关系，以老年患者为主，约占病例总数的53.7%。患者发病后的临床表现可有发热、乏力、全身不适、肌痛、恶心、纳差等非特异性症状，而通常药物性AIN常见的皮疹、关节痛、腰痛等症状报道很少，典型的发热、皮疹、关节痛三联征未见报道。约14%的病例可有少尿，7%的病例可出现少尿，有个别病例报道发现患者伴有明显的近端肾小管功能障碍，表现为Fanconi综合征。H2受体拮抗剂相关的尿检异常临床最为常见，可为无菌性白细胞尿（100%）、轻中度蛋白尿（80%），镜下血尿(50%)和嗜酸性粒细胞尿（55%），外周血检查可有白细胞、嗜酸性粒细胞的升高、血沉增快。肾脏病理均为AIN病变为主。H2受体拮抗剂引起的AIN预后良好，一般于停药后几天至几周内患者肾功能既能快速恢复。少数病例需使用激素治疗，极少数需要血液透析。
（2）质子泵抑制剂：质子泵抑制剂即H+/K+-ATP酶抑制剂，目前临床上常用的类型包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，均有导致肾损害的报道。至2005年，国外文献共报道了22例此类患者，国内文献也有3例报告。此类药物引起肾损害的具体机制未明，部分病例合并自身免疫病提示可能存在免疫性发病机制。质子泵抑制剂引起的AIN临床表现无特异性。常见的症状有食欲下降及乏力（44%）、发热(39%)、恶心及呕吐（28%），发热-皮疹-嗜酸粒细胞增多三联征很少见。尿检常见有白细胞尿（72%）、蛋白尿（61%）、血尿（52%），三者同时存在者占39%。此外，还可见嗜酸性粒细胞（17%）、外周血嗜酸性粒细胞升高（39%）、贫血、血沉增快以及显著的Scr水平增高。病理类型主要为AIN。质子泵抑制剂引起的AIN预后良好，多数患者经停药及支持治疗后肾功能可恢复，个别患者需要血液透析治疗或因重复用药可导致慢性肾功能不全。
5、甘露醇甘露醇是临床上最常用的渗透性利尿脱水剂之一，其使用不当时可导致肾功能损害甚至ARF。根据对国内1980~1996年文献所报告的共620例甘露醇不良反应的分析，甘露醇导致的一过性肾功能损害占41%，ARF发生率为24%。临床上，ARF的发生与用药剂量关系不完全平行，但大剂量时发生率确实增高。该药导致ARF的机制尚不完全清楚，可能的机制包括：它可直接导致肾小管上皮细胞肿胀、变性，使肾小管腔闭塞；同时可降低近曲小管和髓襻的水、钠重吸收，从而刺激致密斑诱发血管活性物质的产生，通过肾血管收缩使肾小球滤过率下降。易感人群为高龄、脑血管病患者、原有肾脏病患者，当其与其他肾毒性药物联用时易于发生。临床上肾损害多发生于用药后的3~5天，可表现为少尿型ARF。对此类肾损害的预防措施包括：对易感人群加强监测；采用小剂量、分次给药，剂量宜控制在200g/d以下（以75~100g/d为宜）；控制药物血浓度<10g/L或用药前后血渗透压的差值<55mmol/L。一旦ARF发生，应立即停药并给予血液透析，通常数小时至数日后肾功能可以恢复。

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