“6.28抗感染精英论坛”一些关注点

“6.28抗感染精英论坛”上，一些临床专家主任所探讨的一些问题：
1、β-内酰胺类+酶抑制剂在人体内是如何发挥作用的？
2、临床出现同类药联用（如：美平+舒谱生）的尴尬与困惑？！
3、亚胺培南的给药方案特殊性——时间依赖性+PAE？！
4、激素在抗感染中到底扮演一个什么样的“角色”？
5、ESBLs G-菌感染，选用头孢他啶及第四代头孢具有争议
6、新药的开发中为何针对G-菌的明显少于其他？

……

（回复2#、3# ：已更改！谢谢指出明显失误）

3、亚胺培南的给药方案特殊性——时间依赖性+PEA？！
-------------是PAE还是PEA?

5、ESBLs G+菌感染，选用头孢他啶及第四代头孢具有争议
G-还是G+?

有答案吗？
还是出些问题在这里？
让我们去搜集答案呀？

（你好！这些属探讨性关注点，并无提供答案。）

应该把论坛的内容整理出来大家相互学习嘛

以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易受肾脱氢肽酶破坏，故
需联合用药。以美罗培南为代表的第二代碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。同时在2位侧链导入了二甲基羰基吡咯烷基，降低了该侧链的pH值，进一步改变了空间结构和理化特性，对中枢神经系统及肾脏都很安全，还增强了其对革兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌的抗菌活性。

亚胺培南(1985年上市)和美罗培南(1994年上市)的比较
共同特点：
①抗菌谱广：G+,G-,需厌氧菌均有效，对真菌无效；
②抗菌作用强：抑制细菌细胞壁上蛋白质的合成，对G-是与PBP2，PBP3结合；对G+是与PBP1，PBP2结合，导致细菌形成无壁球状体，迅速肿胀、溶解而死亡；
③对多数细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定；
④具有PAE。碳青霉烯类药物对G+,G-呈明显的浓度依赖关系和时间依赖性

结合的PBP：
①亚胺培南：PBP2， PBP1a，PBP1b
②美罗培南：PBP2， PBP3 ，PBP1a，PBP1b
PBP2：细菌变形为球形，初期杀菌能力强，易被巨噬细胞吞噬。
PBP3：细菌变形为条形，初期杀菌能力不强，不易被巨噬细胞吞噬。

美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。
与美罗培南相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低

亚胺培南对G+抗菌活性略强
对于G-，美罗培南强于亚胺培南。
碳青霉烯类对阳性厌氧菌的MIC值要高于阴性厌氧菌

耐药机制:以铜绿假单胞菌为例：
院内获得性
呼吸机相关性肺炎的首位病因
引起的菌血症死亡率70%
所有广谱抗菌素对其耐药已升高。

碳青霉烯耐绿脓的主要机制
蛋白孔道的丢失
外排泵
碳氢霉烯酶

膜孔蛋白(OprD) 丢失： （亚胺培南和美罗培南）
       膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸，碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内，膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。

脑脊液浓度：
亚胺培南（1g）：正常脑组织：0.6-0.9mg/L；脑
                 膜炎：1.1-2.3mg/L；
美罗培南（1g） ： 0.1-2.8mg/L；
美罗培南（2g） ： 0.3-6.5mg/L；

药效学
①评价指标：%T>MIC
不同抗生素                                      临界值不同
                                     抑菌效应            杀菌效应
青霉素类                             30%               50%
头孢菌素                            35－40%            60－70%
碳青霉烯类                          20-30%            40-50%

②抗生素后效应：PAE
亚胺培南：铜绿假单胞：4h；大肠埃希：2h；
美罗培南：铜绿假单胞：5h；大肠埃希：4h；
美罗培南略长

碳青霉烯类药物对G+和G-呈明显的浓度依赖关系，随着药物浓度的增加，PAE均有增加的趋势，但过高的浓度并不能使PAE增加，却使药物的毒副作用增加.
同时，PAE也具有时间依赖性，药物与受试菌株的接触时间越长，PAE越长。

参考文献
1. Steven J. Edwards a, Cathy E. Emmas a and Helen E.Campbell b. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Current medical research and opinion，2005, 21, （5）:785–794
2. Zhanel GG; Wiebe R; Dilay L; Thomson K; Rubinstein E; Hoban DJ; Noreddin AM; Karlowsky JA .Comparative review of  the carpenems. Drugs. 2007,67(7):1027-52
3.  黄金竹，母连军.碳青霉烯类抗生素的研究概况.国外医药抗生素分册.2007 ,28 (4):145-154.
4.  Peter Linden. Safety Profile of MeropenemAn Updated Review of Over 6000 Patients Treatedwith Meropenem. Drug Safety 2007; 30 (8): 657-668.
5.  Miriam Hurst and Harriet M. Lamb. Meropenem A Review of its Use in Patients in Intensive Care. Drugs 2000 Mar; 59 (3): 653-680
6. Kuti, J.L., et al Empiric Treatment of Multidrug-Resistant Burkholderia cepacia Lung Exacerbation in a Patient with Cystic Fibrosis:  Application of Pharmacodynamic Concepts to Meropenem Therapy. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.