肝性脑病的最新共识

有关肝性脑病(hepatice ncephalopathy,H E)的定义及分类不统一，阻碍了相关研究的发展，1998年维也纳第11届消化病学大会(World Congress of Gastroenterology, WCOG)成立工作小组(Working Party)进行总结研究。与此同时美国胃肠病学学院实践资料委员会(the Practice Parameters Committee of American Collegeof Gastroenterology)亦在进行类似研究，并于2001年出台了《肝性脑病实践指导》[1]。继而WCOG工作小组于今年3月出台了《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量》[2]。虽然两篇文章系独立刊出，但实际上内容基本一致，互相补充，堪称当今国际上有关HE的经验总结和金标准。

一、问题的提出和工作目标
在第11届WCOG上主要提出了有关HE研究的4个问题1)有无必要使HE分类标准化。如果有必要如何拟定能得以广泛接受的命名。(2)临床验证中有效报道的最佳转归测定方法是什么。(3)肝硬化患者中轻微HE(即亚临床HE)的组成是什么。(4)诊断HE的通用神经影像技术是什么。

二 、关于命名和分型问题
传统观点认为，肝性脑病系严重肝病所致、以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征，主要临床表现为意识障碍、行为异常及昏迷。以此将HE分成门-体脑病、急性脑病及慢性脑病三型。其主要问题是1)门体脑病可见于伴有肝脏疾病(肝病)和不伴肝病的患者(2)急性脑病既指急性肝功能衰竭(肝衰竭)所致的HE，又包含肝硬化基础上发生的急性HE，较为矛盾;(3)慢性脑病既指复发性脑病，又指持续性脑病发作，亦容易混淆。
为此，《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量》一书将过去的基础疾病由“严重肝病”修正为“严重的肝功能失调或障碍”，并按此原则将HE分为三种主要类型:A型为急性肝衰竭相关的HE (acute liverfailureassociated-HE, ALFA-HE)，它不包括慢性肝病伴发的急性HE。B型为不伴有内在肝病的严重门体分流，并需肝活组织检查提示肝组织学正常，故此型不易明确诊断、且少见于肝病内外科。C型指在慢性肝病或肝硬化基础上发生的HE，不论其临床表现是否急性。目前认为肝功能不全是C型发生的主要因素而循环分流居于次要地位，但二者可协同作用。其中、C型又分成不同层次亚型(表1)对复发型的定义是1年内有2次以上HE发作持续性HE中轻型和重型的差异在于前者为HE I级，而后者为Ⅱ- IV级考虑到亚临床HE较易误解为临床意义不大，或误认为发病机制与HE不同，故WCOG工作小组建议改称轻微(minimal) HE。

表1 肝性脑病的新分类法

类 型 定 义 　
A型 急性肝衰竭相关HE
B型 门一 体分流相关HE。且无内在肝细胞疾病
C型 与肝硬化及门脉高压和 〔或)门 一 体分流相 久HE
亚型 发作性HE  诱 因型
　 　 自发 型 (无明显诱 因)
　 　 复 发 型
　 持续性 HE  轻 型
　 　 重 型
　 　 治 疗 依 赖 型
　 轻微 HE 　
HE:肝性脑病。HE类型的简洁记忆法:A (acute liver tailare)B (bypass), C (cirrhosis)

三、关于症状性HE和轻微HE的诊断问题
(一)症状性HE
主要根据细致的神经精神表现评估。肝硬化患者常见神经学表现有精神和运动状态改变，主要有日常生活改变如活动为减退，睡眠一清醒循环的改变，及认知、意识、运动功能障碍等。在有关精神状态的检查中应注意评估意识水平、对检查者注意力及合作程度、完成测试的速度及情感(淡漠或迟钝)等。脑神经检查多为正常，但可有轻度狂躁及发音困难运动检查可发现语调增高、运动迟缓、共济失调、深健反射亢进或体位反射障碍。异常运动常见震颤及扑翼样震颤原发感觉状态则较正常，亦无局部神经定位体征。综合性神经学检查包括意识、定位、认知功能、感觉及运动功能，加上病史将有助于HE诊断非HE性神经疾病亦应加以排除。
(二) 轻微HE
诊断轻微HE的前提是除外症状性HE，它可分为语义性(semantic)和事实性(factual)两类。
语义性测试表现为精神测量试验异常而临床神经精神学检查正常这提示前一方法更加敏感。然而随着神经影像学方法及脑神经电活动分析方法的发展，精神测量试验不再是惟一敏感的方法，甚至可能退居次要地位。然而，新近Kircheis等[3]报道，一种用于检测警戒(vigilance)障碍的临界闪烁频率(critical flicker frequency, CFF)在诊断轻微HE方面具有敏感、简便及可靠的优点，此研究受到高度重视。
事实性高度测试可通过两种情况解释。一方面，轻微HE可能是与发作性或持续性HE发病机制不同的诊断实体。另一方面，包含临床和亚临床类型的神经精神学障碍可按症状谱进行定量及定性评估。
(三) HE 的诊断和评分
今后有必要改变将轻微HE视为“亚临床”和“独立的”或“特殊的”HE类型的观点探讨最好的检测和评分量化方法，以期从整个HE不同阶段和疾病谱进行诊断。换言之，应将HE看成一个连续发展的过程，其中轻微HE只是其多维定义(multidimensionaldefinition)中的一部分。HE 作为神经精神学疾病，包括认知、情感或情绪、行动及生物调节4个域(domain)。每个域具有不同特点，如认知包括精神运动速度、视觉习惯、注意力、精力集中、归纳及意识等功能水平。对整个肝病谱来说生物学调节亦受关注，它包括睡眠、食欲、性欲等功能。对上述4个域进行评分和综合判断，轻微HE可根据评分的截断值(cut-of value)进行定义。上述评分工作属大样本研究，包括不同病情程度的肝病患者，语言和文化差异亦应考虑，以期准确评估HE,使该评估系统具有较好的代表性。

四、关于HE治疗临床验证的疗效评估问题有关HE 治疗的临床验证均属能接受循证医学检验的前瞻性研究。设计应考虑临床条件的多样化、研究终点的定义、治疗对照组及疗效判断方法等。
(一) 发作性HE
最简单的分级方法为1978年提出的West Haven标准，即至今仍广泛应用的四级(度)HE分法它主要基于对意识、智力及行动的判断。Glasgow昏迷分级法则测试睁眼反应、语言反应、运动反应及神经障碍定量，从而减少测试的主观性。因此上述两个分级方法对于评估HE表现均有重要作用。
(二) 持续性HE
1977 年Conn介绍一种称为门-体脑病(portalsystemencephalopathy, PSE)指数的评分标准，以后被广泛应用于临床试验中。PSE指数将精神状态与动脉血氨、扑翼样震颤、脑电图(electroencephalogram,EEG)及数字连结试验(number connection test, NCT)结果相结合5项指标按严重程度分0至4级，将各指标的分级数乘以系数分(精神状态为3分其余4项为1分)，5项分数之和为PSE总数，PSE指数为PSE总数与PSE总数最大值(28)之比。最初PSE被用于测试酒精性肝病患者的脑损害，以后被广泛用于各种HE的评估。在发作性(即急性)HE, PSE指数与临床分级相比并无优势。在慢性HE, PSE指数尚存在以下缺点:精神状态、EEG及NCT等指标并非各自独立，不加选择地应用干各种HE患者是不恰当的。例如NCT还应考虑受试者的年龄、智商及教育水平等影响因素;精神测量试验亦需要考虑人口统计学及文化程度等混合变量。虽然动脉血氨比静脉血氨更为准确，但它与HE症状的相关性并不显著。血氨水平的评分亦为任意的。
(三) 轻微HE
神经精神试验已被广泛用于评估无临床HE证据患者的认知异常状况。它亦受年龄、性别、教育及又化差异的影响即便严格按照试验程序进行测量，各家报道仍有较大差异。为简便起见常用4种试验，包括NCT-A, NCT-B,数码一符号(digit symbol) T,阻断设计试验(block-design test)。
在神经生理学试验方面，EEG激发反应特异性不强故对诊断HE价值不大。它多用于对HE异常程度的常规判断。更精确者有计算机辅助分析技术，包括平均优势EEG频率及特殊节律倍数。最敏感的激发电位试验是来自听觉怪异范例(auditory oddball paradigm)的P300峰神经精神学/神经生理学试验的主要难点是缺乏对诊断轻微HE的确切定义或金标准。
在其他试验方面，PSE指标已被用于研究轻微HE，但其价值尚无定论。最近，一种生活质量问卷被用于调查无明显临床HE症状的肝硬化患者在日常生活方面的功能状态，结果发现神经学实验和(或)神经生理学试验异常者可有生理和功能性异常，但这些异常不一定与HE的存在与否有关。
(四) 工作小组意见
有关HE临床验证应考虑各种HE及其治疗终点的定义及评估方法。
1.发作性或持续性HE:采用对意识状态进行临床分级的评估方法。Ⅰ～IV级HE患者可见意识、智力及行为改变，Glasgow昏迷分级适用于HE Ⅲ-Ⅳ级患者。
2.轻微HE:至少采用以下神经精神实验中的2项，包括NCT-A, NCT-B,阻断设计试验及数码-符号试验。标准试验组合包括NCT-A, NCT-B,线追踪试验(line-tracing test),系列一点试验(serial-dotting test)及数码-符号试验(即PSE综合征试验) 如果可能应该进行定量神经生理学试验，如通过EEG查平均优势频率及P300听觉激发电位。
3.临床治疗终点:不同类型HE的治疗终点总结见表2。至今尚无判断各种HE治疗终点的金标准，故在今后的HE治疗研究中应尽量设置空白对照或乳果糖或新霉素以外的标准治疗对照。
4. HE的预防:预防措施主要针对发作性HE的再发及经颈静脉肝内门-体吻合术的术后发作，其疗效评价包括发作次数和神经生理学精神测验结果等。


五、神经影像学技术在诊断HE中的价值
在过去的15年中神经影像学技术在HE诊断中应用日益增多其重要性逐渐突出。
(一) CT
CT在评估急性神经症状上具有重要作用，而在无HE的肝硬化患者结果尚不一致。有报道提出脑萎缩及脑水肿的CT表现与神经精伸学试验结果相一致，但脑萎缩的C丁表现与其症状的关系尚不清楚。
(二) 磁共振(MRI)
肝硬化患者即使无HE临床证据以TI强化影像(TI-weighted images)亦见苍白球对称性高信号异常。进一步还发现白质、边缘及锥体束外结构信号普遍增强并随肝功能恶化而发展，于肝移植后逆转有关专家认为T1异常可能与锰的积聚有关。
(三) 磁共振波谱学
在适当控制对照和标准的情况下，该技术能测量脑中普通化学物质。常用磁场强度为1.5T。1H一光谱可见谷氨酰胺/谷氨酸盐峰值增高，伴肌红蛋白/肌醇(myoinosital) 及胆碱信号降低。认为此可能与细胞容积内环境稳定障碍有关与上述质子分光光度法相比。31P结果则不一致。有关磷酸肌酸、无机磷酸及三磷酸腺苷的改变结果亦不一致其原因尚不清楚。
(四) 正电子发射断层摄影术(positron emission tomography, PET)
PET可以以影像学形式反映脑的特殊生化或生理学过程，其影像主要取决于所用示踪剂。以15O-H2O可测脑血流，而13N可测氨代谢。有报道肝硬化患者可见脑内氨代谢率增高，伴血脑屏障对氨的通透表面积增加。以18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose)可测葡萄糖代谢。有研究表明脑中前扣带(anteriorcingulate)区代谢降低可影响患者注意力系统。PET的缺点是昂贵和耗时，且对结果的解释较为困难。
(五) 工作小组意见
鉴于HE是以脑功能不全为特征的临床状态而非大体解剖所见结构异常，故除外其他损害比得出阳性诊断更为重要，以生化变化为基础的影像技术在HE的诊断中极为有用。在更新的技术中磁共振波谱学具有更强的磁场强度，PET扫描使用神经传导标记物和(或)神经传导类似物，均可具有特异作用。然而，这些新方法须经受敏感性、特异性及花费-效果等综合考验。目前其高昂花费限制了它们的应用。

六、HE 发病初制新认识
肝性脑病实践指导》认为HE是在肝功能减退或门-体侧支循环时肠源性氮质所致脑功能障碍，主要表现为意识和行为异常。实验性HE中常见谷氨酸盐、5-羟色胺.、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)及儿茶酚胺通路等异常。目前公认氨中毒仍处于HE发病机制的中心地位，而目前对神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等过去的热点内容研究不多。但认为GABA仍起协同作用，同时内源性鸦片物质及星形胶质细胞作用受到重视目前认为，中枢神经系统存在兴奋性和抑制性两类介质兴奋性递质有:谷氨酸、门冬氨酸、多巴胺及去甲肾上腺素抑制性递质有:GABA,内源性苯二氮䓬、地西泮结合抑制剂、5-羟色胺及某些阿片类药物。

七、HE 的治疗
(一) 营养疗法
1.急性HE:首日禁食蛋白质食物，但短期(4d)禁食不必要
2.慢性HE1 )蛋白质加双糖饮食可增强机体对蛋白质的耐受(2)植物和奶制品蛋白可提供更高热量，前者还可提供大量纤维素有利于维护结肠正常菌群及酸化肠道(3)蛋白质摄入量为每天1～1.5 g/kg; (4)主张口服支链氨基酸制剂(5)醋酸锌220 mg/次，口服，2次/d;该药可减少二价阳离子的吸收。
(二) 肠道清洗
1.降低肠道氮质负荷1)可使用各种缓泻剂以非吸收双糖为佳(可清除氮源性化合物)(2)严重意识障碍者灌肠。(3)等渗甘露醇1 g/kg，口服可有效预防胃肠道出血后的HE.
2.非吸收双糖1)急性肝衰竭:口服乳果糖45ml/h，直至大便排空;此外维持稀软大便，2～3次/d(乳果糖15～45 ml/次):乳果糖300 ml，加水至IL，右侧卧位保留灌肠1 h,(2)慢性肝衰竭:首剂乳果糖勿需加量。
3. 非吸收抗生素I)急性肝衰竭:新霉素(3～6g /次，3次/d) I-2M,(2)慢性肝衰竭:新霉素(1～2 g/次，3次/d)长期服用，定期查肾脏功能，每年查听力，疗效不佳者可合用乳果糖，也可合用甲硝唑。
(三)鸟氨酸-门冬氨酸(ornithine-aspartic acid,OA)
该药在美国尚未上市，但在其它各国己经初步用于急、慢性HE，疗效满意。OA中鸟氨酸可为尿素循环提供底物，门冬氨酸则可通过转氨作用，生成谷氨酸盐。该药既可口服又可静脉滴注，使用较方便。
(四) 影响神经传导的药物
迄今经循证资料分析尚不能作为正式推荐
1.氟马西尼(1mg,静脉注射)可用于HE及苯二氮䓬过量摄入者，但可导致癫痫发作，不过尚未见于HE患者。
2.溴瘾亭(30mg,3 次/d)可用于慢性HE对其他治疗无反应者，但可引起催乳素增高。
(五) 调控脏器循环
通过B超或血管造影，已证实部分患者可能有自发性门-体短路，包括脾-肾或胃-肾短路，从而形成自发性脑病。临床上可用放射技术(如使用油剂)阻断门-体侧支循环。结果尚未见静脉曲张出血的并发症，但经验不多。故仅应用于经其他治疗无效者，且应在有经验的医院进行。

参考文献
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