肺癌靶向治疗

文章来源：循证医学网

　　靶向治疗是肺癌多学科治疗中新的研究和应用热点,恶性实体瘤的靶向治疗大体可分为5类：
　　①受体靶向治疗:抗EGFR(ZD1839、C225、OSI2774);
　　②针对肿瘤细胞信号传导的阻断剂或拮抗剂:如Farnesy、transferase、Retinoids、UNC2101;
　　③基因靶向治疗:如p53 转基因治疗,针对c2myc、bcl、p16、PKC基因;
　　④瘤苗靶向治疗:肿瘤疫苗、多肽、树突状细胞(DC)、病毒疫苗等;
　　⑤肿瘤新生血管抑制剂:如抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体、干扰素(IFN)2α/2β、ZD6474、TNP2470、Endostatian/angiostatin等。
　　其中以受体靶向治疗和抗肿瘤新生血管抑制剂的靶向治疗研究较为深入,部分产品已经上市,多项研究进入临床Ⅰ～ Ⅲ期试验。作用于表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(ZD1839、IRESSA)最早获准进入临床应用［15］,至今全球共有20多万例的应用经验,总体有效率为10%～19%,症状改善率为35%～43%,85%的肺癌患者的症状在10d内缓解,MST约为11个月,毒副反应较轻(主要为皮疹、腹泻)。
　　2004年12月一项1 656例进展期NSCLC患者的易瑞沙随机双盲对照研究(ISEL)结果显示,易瑞沙在缓解率方面高于安慰剂组,但其缓解率的优势并未转化为生存优势,二者总体生存的差异无统计学意义。分层分析发现,易瑞沙对亚裔、女性、腺癌有较高的缓解率。
　　目前易瑞沙有效使用的临床指征为:亚裔、女性、腺癌或肺泡细胞癌,非吸烟,铂类耐药。
　　第二个进入临床应用的是针对EGFR酪氨酸激酶抑制剂OSI2774(商品名为Erlotinib/Tarceva),Ⅱ期临床研究的结果显示,Tarceva 对从不吸烟或较少吸烟的腺癌、肺泡细胞癌敏感［16］。
　　另一项488例进展期NSCLC患者Tarceva二线或三线治疗的研究提示,Tarceva可延长NSCLC复发患者的生存期,美国食品与药物管理局(FDA)已于2004年批准Tarceva作为二线及三线NSCLC的推荐用药。另一单克隆抗体C225也进入NSCLC Ⅲ期试验,其作用于酪氨酸激酶受体的细胞外部分。
　　在靶向治疗药物与传统化疗药物联合应用方面, IN TACT Ⅰ和IN TACT Ⅱ二项研究提示,IRESSA与吉西他滨(GEM)+DDP及TAX+CBP方案联合治疗并未显示有任何协同或相加作用,因而人们对化疗药物与靶向治疗联合仍存有疑虑。2004 年ESMO会议上法国肺部肿瘤研究组对泰索帝单药或联合IRESSA作为NSCLC二线方案进行了Ⅱ期随机对照研究,该试验以一线化疗失败的44例进展期NSCLC患者为研究对象,结果显示化疗+IRESSA组的MST较单纯化疗组延长2个月。
　　是否不同的化疗方案与靶向治疗联合存在差异值得关注。生物靶向治疗虽然为肿瘤治疗增添了新的治疗手段并充满了新希望,但要充分发挥靶向治疗的最大效果仍有许多亟待解决的临床现实问题,包括治疗前靶点活性的检测,哪些情况适合单靶向治疗,哪些需要多靶向联合治疗,靶向的异质性问题,靶向治疗与传统治疗如化疗和放疗乃至手术如何达到最佳配合等。
　　但不可否认,靶向治疗作为本世纪肿瘤治疗中最具潜力、最有希望带来突破的新疗法,将为肿瘤的传统治疗模式带来新的突破。

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　　肺癌的发病率逐年上升，目前已排在肿瘤死亡率的首位，其中80%以上为非小细胞肺癌，尽管采用联合化疗和放射治疗，其治愈率仍很低，5年生存率仅为10-15%左右。90年代以来新的化疗药物不断进入临床，现将目前的化疗进展介绍如下。
　　1、术前新辅助化疗
　　多数研究报告认为术前新辅助化疗是安全有效的，对Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期的NSCLC患者生存有显著益处，可增加Ⅲ期患者手术切除的机会。
　　2、手术切除彻底的NSCLS
　　多数报告认为术后辅助化疗对这部分病人的生存情况无显著益处，但日本大坂市总医院报告手术后加用尿嘧啶替加氟（UFT）化疗，400mg/dx1年，UFT化疗组8年生存率达74%，而单纯手术组仅57%。
　　3、晚期NSCLC
　　晚期NSCLC指不能手术切除的ⅢB期、Ⅳ期患者和术后、放疗后复发、转移的患者，这类患者占整个肺癌患者2/3以上，是肿瘤内科治疗的主要病种，预后极差，中位生存时间（MS）16-17周，1年生存率仅10-15%。上实际80年代相继出现了顺铂（DDP）、足叶已甙（VP16）和替尼泊甙（VM26）等药物，其单药有效率均低于15%，若采用含铂类的联合化疗方案可进一步提高患者生存率、缓解症状和改善生存质量，但疗效仍低。90年代以后相继出现了紫三纯（TAXOL）、多西紫三纯（TAXOTERE）、异长春花碱（NVB）、吉西他宾（GEMCITABINE，GEM）、拓扑特肯（TOPOTECAN）和伊立替康（irinotecan；CPT-11）等新药，其单药有效率分别为26%、20%、21%、13%和27%，MS可提高40周，其中GEM #http://www.nbjkw.com 1000-1250mg/M2每周1次、连用3周的治疗方案有效率20%以上，尤其适合老年患者；低剂量紫三纯75mg/M2每周1次、连用3周的单药方案有效率达25%，1年生存率为71%，与100mg/M2三周方案的疗效近似。
　　3.1 晚期NSCLC的一线治疗
　　①目前的一线治疗多采用新药
　　DDP/Carbo的联合铂类方案，各种方案的疗效相似，总有效率30-40%，MS8-10个月，1年生存率35%左右。在毒副作用方面，含DDP的方案消化道反应明显，而含Carbo的方案主要是血小板抑制明显，各方案的疗效见表1。

方　案	例数	有效率%	MS（周）	1年生存率%
NVB+DDP	182	30	40	35
Taxol+DDP	191	32	40	39
GEM+DDP	155	38	37	33
VM26+DDP	179	15	39	37
Taxol+Carbo	190	23	33	32
Taxotere+DDP	–	35	39	--

　　②在不增加毒性的前提下可在上述2药方案的基础上再加入一种新药，GEM因其毒性低、单药疗效高成为首选，三药联合应用时应严格检测其血液学毒性和神经毒性。
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　　③非铂类新药的二药联合方案与新药
DDP/Carbo的二药联合铂类方案相比，其有效率、中位生存期和1年生存率没有明显差异，META分析已肯定含铂类+新药的联合方案是晚期NSCLC的一线标准治疗方案。
　　3.2 晚期NSCLC的二线治疗
　　3.2.1 晚期NSCLC一线治疗方案治疗失败的进展期患者，泰素帝36-75mg/m2每周1次、连续3周、休息1周的方案是目前公认的标准方案，有效率5.5-5.7%、中位生存时间5.7-7.5个月、1年生存率37%。
　　3.2.2 易瑞沙250mg/d的单药有效率12-18.4%，中位生存期6.5-7.5个月，症状改善率69.2%，女性的疗效优于男性，其中腺癌的有效率13%，肺泡癌25-35%，祥见“非小细胞肺癌的分子靶向治疗”。
　　3.2.3 TarcevaTM是另一种小分子咯氨酸激酶抑制剂，对HER1/EGFR有高度的选择性抑制作用，而对其它相关受体或细胞浆中的咯氨酸激酶的抑制作用很小，其副作用与易瑞沙相似，主要是皮疹和腹泻。
　　3.2.4 Pemetrexet(商品名alimta)是一种新的多靶点叶酸拮抗剂，通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和苷氨酰胺核苷酸转甲基化酶（GARFT）阻断肿瘤细胞的核酸合成核细胞分裂所需酶的生成，国外正在进行Ⅱ期临床研究，初步结果提示总有效率为44.8%。

　　4、不宜联合化疗的病例
　　这里主要是指化疗副作用明显、化疗不敏感或对病人的生存质量造成明显影响等因素，包括：ⅠA、支气管肺泡癌、全肺切除、肾功能差、PS评分>2和术后恢复慢的患者。