抗菌药的临床药学新进展

王汝龙  郭红英

在感染性疾病的治疗过程中，合理应用抗菌药是个复杂问题。它涉及到被感染的个体、抗菌药和病原体三者间的相互关系，在开展抗菌药临床药学工作中必须注意同临床医学和微生物学等多学科密切的合作。
本文将抗菌药的临床药效学、临床药动学、药物不良反应和药物相互作用结合起来，来介绍抗菌药的类别和品种的选择、给药方案的选择和联用方案的选择等三个方面，以期有助于抗菌药的合理应用。
（一）类别和品种的选择
一、成人细菌性脑膜炎的经验治疗
危重感染，一开始就必须“尽早重锤出击”的经验治疗，即特别强调尽快给予广谱（或联用）的、强有力的抗菌治疗，广谱和/或联用的目的是为了覆盖被感染靶位的有可能的致病菌，包括耐药菌株。在起始用药前，先留取标本培养。在获知细菌培养和药敏试验结果后，根据经验治疗疗效和药敏试验结果调整用药方案。
急性细菌性脑膜炎是一种严重疾病，可以引发很多并发症，且有较高的死亡率。细菌性脑膜炎的主要病原体是肺炎球菌、脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌等。
细菌性脑膜炎的经验治疗应首选杀菌性、广谱性（必要时联合）、能透过血脑屏障的抗生素，而且应该使用大剂量。现以美国桑福德指南为例，成人细菌性脑膜炎经验治疗桑福德指南推荐了两种方案。
①首选方案：头孢噻肟2.0g，q4~6h；或头孢曲松2.0g，q12h+万古霉素2~3g/d(500~750mg q6h)＋（地塞米松）。
②备选方案：美洛培南2.0g，q8h+万古霉素＋（地塞米松）。
桑福德成人细菌性脑膜炎经验治疗的备注指出：
①头孢曲松等对耐青霉素肺炎球菌中敏及耐药者占88.1％，因此，在病原菌体外敏感结果回报前，应加万古霉素。②美洛培南03年指南中的剂量为1.0g，q8h，04年指南改为2.0g，q8h。③地塞米松在03年指南中为“使用地塞米松的价值不明确”，04年指南为“地塞米松已被证实对儿童流感嗜血杆菌及成人肺炎球菌、脑膜炎球菌引起的脑膜炎有价值”。
对桑福德治疗指南，可以从药效学、药动学和不良反应等三个方面去理解。
1.        临床药效学：首选杀菌性抗菌药和广谱抗菌药。
①首选杀菌性抗菌药：由于血脑屏障的存在和淋巴系统的缺乏，所以脑膜炎感染的靶位发生在人体防御功能最薄弱的区域，此处体液免疫和细胞免疫功能显著降低，所以必须选择杀菌剂以杀灭病原菌。头孢噻肟、头孢曲松和碳青霉烯类的美罗培南及糖肽类的万古霉素等都属于杀菌性抗生素，而且都属于破坏细菌细胞壁的杀菌性抗生素。
②首选广谱抗菌药：细菌性脑膜炎最常见的细菌为肺炎链球菌、脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌等。在经验治疗时，必须覆盖这三种以上细菌，包括它们的耐药菌株。
1）注射用三代头孢菌素，头孢菌素按抗菌谱可分为中谱头孢菌素（包括一、二代头孢）和广谱头孢菌素（包括三、四代头孢菌素），三代头孢菌素适用于敏感的肠杆菌科细菌等革兰阴性菌所致的严重感染，在临床剂量条件下，按其抗菌作用又可分为两组：
A头孢曲松等抗革兰阴性菌（包括脑膜炎球菌）和革兰阳性菌都有效，具有相对的平衡广谱作用。但对铜绿假单胞菌的作用较差。
B头孢他啶等抗铜绿假单胞菌第三代头孢菌素主要抗革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌，但对脑膜炎球菌和革兰阳性菌的作用较差。头孢他啶的抗肺炎链球菌活性较头孢噻肟/头孢曲松弱8～16倍，仅对青霉素敏感菌株有效。
2）碳青霉烯类，以美罗培南为代表的碳青霉烯是较广谱头孢菌素第三、四代头孢菌素具有更广谱和更耐酶的β-内酰胺类抗生素，对需氧革兰阳性、阴性菌（包括铜绿假单胞菌）及厌氧菌都具有强大的杀菌作用，并对多数β-内酰胺酶包括ESBL（超广谱β-内酰胺酶）和AMPC酶高度稳定，但对MRSA和嗜麦芽窄食单胞菌作用差。
3）糖肽类抗生素以万古霉素为代表，适用于耐药性革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌（MRSA和MRCNS）、肠球菌及耐青霉素肺炎链球菌所致的严重感染。
2.临床药动学：在临床药效学的基础上首选脑脊液浓度高和半衰期长的药物。
①选择抗菌药时必须优先考虑药效学，在此的基础上再考虑药动学，脑膜炎化疗的药动学因素主要是血脑屏障，常用抗菌药的脑膜通透性可分为四类：
a.        易透入血脑屏障的有磺胺嘧啶和磺胺甲基异唑和氯霉素等。
b.        炎症时脑脊液可达有效浓度的有青霉素类、头孢噻肟和头孢曲松、环丙沙星等。
c.        炎症时脑脊液可达一定浓度的有氨基糖苷类和万古霉素等。
d.        不易透入血脑屏障的有两性霉素B、林可霉素类。
②首选半衰期长的药物，如β-内酰胺类药物头孢曲松的半衰期可长达8小时。特别是对时间依赖性抗生素。
3.首选不良反应低的药物。β－内酰胺类抗生素大剂量快速滴注可引起中枢不良反应，而脑膜炎的症状也可有中枢刺激症状。所以美国FDA在对碳青霉烯类药物中推荐美罗培南作为严重脑膜炎的治疗药物。
二、社区获得性肺炎的经验治疗
在肺炎中，社区获得性肺炎（CAP）最为常见，据美国统计在人口死亡顺位中居第六位，是感染性疾病的首位死因。CAP诊治目前存在病原学诊断困难、病情各异、可供选择的药物面对耐药等，因此在经验治疗中，要力求既对典型病原（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）、又对非典型病原（军团菌、肺炎支原体、衣原体等）均有效。总之，应兼顾典型和非典型两种病原。目前强调门诊病人不做病原学检测，主张尽早开始最初经验治疗最好在4h之内，而不超过6～8h。
CAP经验治疗应注意在药物选择上兼顾典型/非典型病原，同时要注意临床药效学与药动学相结合。
CAP经验治疗的药物选择的特点是：抗典型病原体以β-内酰胺（包括产酶菌）最有效；抗非典型和典型病原体的药物有大环内酯、多西环素和抗肺炎球菌喹诺酮等三类药物。
非典型肺炎的经验治疗的PD/PK（药效学/药动学）相结合的特点是：①非典型肺炎病原体的特点是细胞内感染，寄生于人体细胞（肺组织）的病原体军团菌、衣原体、立克次体，都具有细胞壁；而支原体无细胞壁。②药效学：作用于蛋白质合成的抗菌药如大环内酯、四环素和抑制核酸合成的氟喹诺酮等有效，而作用于细菌细胞壁的药物一般无效。所以在药效学的基础上，主要首选组织浓度高的药物，以便作用于细胞内的病原体。
中国社区获得性肺炎的经验治疗
分组        相伴情况        病原        宜选药物        可选药物
I组
不需住院，无基础疾病，青年        肺炎链球菌，肺炎支原体，嗜肺军团菌，流感嗜血杆菌        青霉素；氨苄（阿莫）西林±大环内酯类        一代头孢菌素±大环内酯类
II组
不需住院，有基础疾病，老年        同上；革兰阴性杆菌；金葡菌        一代或二代头孢菌素±大环内酯类        氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸±大环内酯类；氟喹诺酮类±大环内酯类
III组
需住院        同上；革兰阴性杆菌；金葡菌        二代或三代头孢菌素±大环内酯类，氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸±大环内酯类        氟喹诺酮类±大环内酯类
IV组
重症患者        同上；革兰阴性杆菌；金葡菌        三代头孢菌素±大环内酯类，氟喹诺酮类±大环内酯类        具有抗铜绿假单胞菌作用的广谱青霉素/β内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类±大环内酯类
中国成人CAP经验治疗指南解读
1、I组：不需住院，无基础疾病，青年。
①I组：宜选药物有两个方案
方案一：青霉素，天然的第一代青霉素为窄谱青霉素，对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌抗菌作用很差，国际上已不再推荐其作为CAP的经验治疗。中国指南可能是为了兼顾我国缺医少药地区。
方案二：氨苄（阿莫）西林±大环内酯，氨基青霉素（包括氨苄西林和阿莫西林）属于中谱青霉素，抗菌谱较青霉素广，对部分阴性菌如流感嗜血杆菌等亦有抗菌活性，对革兰阳性菌与青霉素相仿。以阿奇霉素为代表的大环内酯类能覆盖典型病原，如β-溶血性链球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等，也覆盖非典型病原军团菌、衣原体、支原体等所致的社区获得性呼吸道感染。以氨基青霉素为代表的β-内酰胺与大环内酯类联合应用可覆盖上述的典型和非典型病原。
②I组可选药物为一代头孢菌素±大环内酯类，以头孢唑林为代表的第一代注射用头孢菌素属于中谱头孢菌素，适用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌以及流感嗜血杆菌等引起的上、下呼吸道感染。
2、II组：不需住院，有基础疾病、老年，I组病原及革兰阴性杆菌、金葡菌。
①宜选药物：一、中谱产青霉素酶的一、二代头孢±大环内酯
②可选药物：
方案一：中谱抗产青霉素酶的氨苄西林/舒巴坦（或阿莫西林/克拉维酸）±大环内酯
方案二：氟喹诺酮±大环内酯
3、III组：需住院，病原同II组
①宜选药物：
方案一：中谱二代头孢菌素和广谱三代头孢±大环内酯
方案二：氨苄西林/舒巴坦（或阿莫西林/克拉维酸）±大环内酯
III组宜选药两个方案中的β－内酰胺类的特点，是主要针对产酶耐药菌，包括1～3代头孢菌素或含酶抑制剂与氨基青霉素的复方，适用于产β－内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和葡萄球菌等感染。
②可选药物：氟喹诺酮±大环内酯
III组可选药物为氟喹诺酮±大环内酯，以左氧氟沙星为代表的具有抗肺炎球菌活性的喹诺酮，包括加替沙星、莫昔沙星等，适用于肺炎球菌等革兰阳性、革兰阴性以及支原体、衣原体等社区获得性下呼吸道感染。
4、Ⅳ组：重症患者，病原同II组
①宜选药物：
方案一：三代头孢菌素±大环内酯
方案二：氟喹诺酮±大环内酯
②可选药物：
方案一：具有抗铜绿假单胞菌作用的广谱青霉素/β－内酰胺酶抑制剂。
方案二：头孢菌素类±大环内酯
Ⅳ组可选方案是具有抗铜绿假单胞菌作用的广谱β－内酰胺与含酶抑制剂的复方，包括头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦（特治星）等适用于产β－内酰胺酶的肺炎克雷伯等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属所致的各种严重感染。
三、急性中耳炎
1.类别和品种的选择
①抗菌治疗应覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
②初治宜口服阿莫西林。如当地流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌产β－内酰胺酶菌株多见时，也可选用阿莫西林/克拉维酸口服。
③其他可选药物有复方磺胺甲恶唑和一、二代口服头孢。
④青霉素过敏患者（除有青霉素过敏性休克史者外），确有用药指征时可慎用头孢菌素类。
2.给药方案：
疗程7～10天，以减少复发。
四、急性细菌性咽炎及扁桃体炎
1.类别品种的选择
①急性细菌性咽炎及扁桃体炎的病原菌主要为A组β溶血性链球菌，少数为C组或G组β溶血性链球菌，针对β溶血性链球菌感染选用抗菌药物。
②青霉素为首选，可选用青霉素G，口服青霉素V，或口服阿莫西林。
③青霉素过敏患者可口服红霉素等大环内酯类。
④其他可选药有口服一、二代头孢，但不能用于有青霉素过敏性休克史的患者。此外，磺胺类药物不易清除咽部细菌，A组溶血性链球菌对四环素类耐药多见，以上两类药物均不宜选用。
2.给药方案：
由于溶血性链球菌感染后可发生非化脓性并发症（风湿热和肾小球肾炎），因此抗菌治疗以清除病灶中细菌为目的，疗程需10天。
（二）给药方案的选择
临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时间（t）过程关系。而临床药效学（PD）则是研究体液中浓度与药效（E）的关系。近年来将体外药效学指标MIC和体内药动学参数结合起来，即将PD与PK结合起来，以探讨抗感染化疗中的量－效关系（如Cmax/MIC），和时效关系（如T＞MIC），从而来优化给药方案。依据PD/PK相结合的研究结果，目前按抗菌的药效动力学将抗菌药分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。
一、        抗菌药的药效动力学分类
药效动力学分类
（主要PK/PD参数）        代表性类别        代表性品种
浓度依赖性
（Cmax/MIC,
AUC24/MIC)        氨基糖苷类
喹诺酮类
硝基咪唑类        替米星
环丙沙星
甲硝唑
时间依赖性
（T>MIC）        β－内酰胺类
大环内酯类
林可酰胺类
磺胺/甲氧苄啶
恶唑烷酮        青霉素、头孢菌素等
红霉素
克林霉素
SMZ/TMP
利奈唑酮
时间依赖性
（AUC24/MIC）        酮内酯类类
链阳菌素类
糖肽类
四环素类
大环内酯类        泰利霉素
奎奴普丁/达福普丁
万古霉素
多西环素
阿奇霉素
1、浓度依赖性抗菌药的主要PK/PD参数指标是：
C max/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100～125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。
2、时间依赖性抗菌药主要PK/PD参数指标是
T>MIC≥40～50％τ，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的40～50％，细菌清除率可达85％以上。
二、浓度依赖性抗菌药氨基糖苷—氨基糖苷给药方案的选择
1、根据药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标，保证使Cmax/MIC>8～12，所以应选择一日一次给药方案，以使峰浓度尽可能提高，从而增加疗效和减少适应性耐药。
2、氨基糖苷的耳毒性、肾毒性分别与肾组织和内耳积累量成正比，而积累量与给药次数成正相关，所以减少给药次数可降低耳、肾毒性。
3、药效学和耳、肾毒性两方面结合起来，可见一日一次给药方案的优越性。
三、浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮
以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标，抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC>125～250，其体内药效高且耐药率低。所以应减少给药次数，但喹诺酮的中枢等不良反应多与剂量呈正相关，所以要根据病人的耐受性适当选择给药方案。
四、时间依赖性抗菌药－β内酰胺类
β内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔τ的百分比，要求其比值>40％，所以应一日多次给药，使其有效时间尽可能延长。
五、给药时机的选择
危重急症强调尽早开始合理治疗或迅速给予适当治疗，CAP强调不做细菌培养和药敏，早期开始经验治疗（最好4小时之内），VAP延缓应用适当抗菌治疗24小时，死亡危险增加7.7倍。
（三）抗菌药的联合方案选择
抗菌药的联合应用有两个目的：①为了应对耐药菌和/或增加疗效；②为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原。抗菌药的联合应用要有明确的指征，如单一药物不能控制的危重感染等。
一、应对耐药菌和/或增加疗效的联合
为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以获得协同或相加作用，最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合。
1．如治疗MRSA引起的肺脓肿、细菌性脑膜炎、败血症、心内膜炎、骨、关节感染和颌面部等严重感染，在我国04年指导原则中，病原治疗的宜选药物多采用万古霉素±磷霉素或万古霉素±利福平。
万古霉素和磷霉素都属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素。磷霉素作用于金葡菌细胞壁合成的早期靶位，糖肽类作用于中期靶位，联合应用时对粘肽合成的早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用。并应对细菌的耐药。
万古霉素与利福平的联用，前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻断细菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位，所以产生协同和应对细菌耐药。
2．治疗铜绿假单胞菌所致严重感染可采用抗铜绿假单胞菌的β－内酰胺类或喹诺酮类联合氨基糖苷类。
①抗铜绿假单胞菌的β－内酰胺类联合氨基糖苷类，前者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，后者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素，两者联合分别作用于不同靶位，能更好的应对耐药菌和产生协同作用。
如败血症、院内获得性肺炎、骨、关节感染等严重感染的病原治疗，在04年我国指导原则中，宜选药多选用抗铜绿假单胞菌的β－内酰胺类的哌拉西林、头孢他啶、头孢哌酮和头孢吡肟等联合氨基糖苷类。其可选药多选用抗铜绿假单胞菌的β－内酰胺－β内酰胺酶抑制剂复方联合氨基糖苷类。
②氟喹诺酮类与氨基糖苷类的联合
氟喹诺酮类是作用于细菌拓扑异构酶而破坏DNA合成的杀菌性抗菌药，氨基糖苷是抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗菌药，两者联合，分别作用于不同靶位，能更好地应对耐药菌和产生相加或协同作用。如院内获得性肺炎、骨、关节感染、膀胱炎和肾盂肾炎等的病原治疗，我国04年指导原则中，宜选药为环丙沙星等氟喹诺酮类联合氨基糖苷类。败血症等的可选药为环丙沙星等氟喹诺酮联合氨基糖苷类。
二、扩大抗菌谱的联合
为了扩大抗菌谱，覆盖所有可能的病原菌，（包括其耐药菌）是治疗成功的关键，如社区获得性肺炎在04年的指导原则中的经验治疗多采用β－内酰胺±大环内酯，或氟喹诺酮±大环内酯以覆盖典型病原和非典型病原。

[主要参考文献]
1、治疗指南：抗生素分册 [澳]治疗指南有限公司 李大魁 盛瑞媛等译 原著第12版
2、桑福德抗微生物治疗指南 2004 原著第34版
3、抗菌药物临床应用基本原则 中国抗感染化疗杂志 2004年10月第5卷特刊
4、实用抗感染治疗学 2004年 汪复 张婴元主编
5、古德曼 吉尔曼 治疗学的药理学基础 879～1043

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