托瑞米芬的适应症为什么是绝经后的乳腺癌患者的治疗？

至今为止，本人也没能说服自己

并未解答托瑞米芬为何不能用于绝经前乳腺癌患者，事实上临床有用于绝经前乳腺癌患者， “推荐用于绝经后妇女”这样的说法更有实际意义。
对于绝经后应用有优势，可能有关的依据：
1、体外及裸鼠活体研究表明，托瑞米芬可使人体乳腺癌细胞系ZR-75-1细增殖受抑制，剂量越大，抑制作用越强。不同于三苯氧胺的是高剂量的托瑞米芬(100　mg／kg或200mg/kg)可抑制雌激素受体阴性的小鼠子宫肉瘤的生长，这也支持了托瑞米芬在高剂量时具有非雌激素受体依赖性抗肿瘤作用的观点。
2、作为绝经后早期乳腺癌患者术后辅助治疗，托瑞米芬可预防骨质丧失，减少骨折的出现，有预防骨质疏松的潜能．
3、动物肿瘤模型的研究数据表明本药抗雌激素作用是他莫昔芬的1/3。但临床研究中，托瑞米芬每日68mg与他莫昔芬每日60mg用量，对绝经后妇女用雌二醇诱导的阴道上皮组织成熟的抑制作用相同。

托瑞米芬(toreroirene，商品名法乐通Fareston)是由芬兰Famos研究组1979年开发研制的新一代抗雌激素抗肿瘤药物，是非甾体类三苯乙烯的衍生物，其相对分子质量为598，分子式C26H28NOCLC6H8O7已由芬兰奥立安药厂生产.十余年来的基础与临床研究表明[1,2]，托瑞米芬的抗肿瘤作用机理与三苯氧胺相似，对乳腺癌的疗效相当于或高于三苯氧胺，较高剂量应用对乳腺癌的疗效更好．但不良反应较轻，尚未发现长期服用三苯氧胺所致的肝细胞癌变，子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等不良反应，安全性优于三苯氧胺。现已被推荐用于早晚期乳腺癌的一线治疗，并用于三苯氧胺或其他药物治疗无效的乳腺癌的治疗。
1　托瑞米芬的抗肿瘤作用机理
　　　　托瑞米芬是雌激素的竞争性拮抗剂，可以竞争性地与乳腺癌癌细胞浆内的雌激素受体(ER)相结合，形成药物ER复合物进入细胞核内，在细胞核内与雌激素依赖基因相结合，从而调节由雌激素引致的特异mRNA和蛋白质的合成，阻止细胞的分化、增殖[3]。
　　2　　托瑞米芬的实验研究
　　　　　研究发现托瑞米芬具有很强的抗雌激素作用，但只有轻微的类激素作用．体外实验显示[4]，托瑞米芬对ER阳性MCF-7人体乳腺癌细胞有强抑制作用，当托瑞米芬的浓度渐增高时(1—10μmo／L)，其对MCF-7的抑制作用逐步增强，在5μmoI／L时S期及G2／M期细胞的百分率明显减少，药物去除后乳腺癌细胞的增长恢复正常．另有实验发现[5],MCF-7人体乳腺癌细胞在托瑞米芬浓度为1μmo／L时细胞停止复制，当浓度为5μMoI／L时所有肿瘤细胞在3　d内被杀死，提示高剂量托瑞米芬有消减MCF-7肿瘤细胞的作用．体外及裸鼠活体研究表明，托瑞米芬可使人体乳腺癌细胞系ZR-75-1细增殖受抑制，剂量越大，抑制作用越强。不同于三苯氧胺的是高剂量的托瑞米芬(100　mg／kg或200mg/kg)可抑制雌激素受体阴性的小鼠子宫肉瘤的生长，这也支持了托瑞米芬在高剂量时具有非雌激素受体依赖性抗肿瘤作用的观点。体外试验[6]还发现托瑞米芬对葸环类药物阿霉素及长春新碱等有化疗增敏作用。同时动物实验表明，托瑞米芬无论是长期还是短期服用均非常耐受，未发现明显的组织学。血液学及血液生化检查方面的异常，未见有致基因突变作用，致畸作用，高剂量下无急性毒性，长期服用的安全性优于三苯氧胺．
3　　药物动力学　　　　
　　　　研究[5]表明托瑞米芬口服后几乎完全被人体所吸收，其首过效应较小．在给药剂量10—680mR之间时，其吸收率是非剂量依赖性的．通常在用药后2—4h内达到血浆峰浓度．若60mg／d，po，约4wk达至U稳态血浓度，若200—400mg／d，po，2wk内就可达到稳态血浓度．托瑞米芬的分布半衰期为4h，分布于肺部的浓度最高，与三苯氧胺一样与血浆蛋白结合，结合率为99。7％．主要在肝脏内代谢转化，大部分通过胆汁和大便排出体外，只有小部分从肾脏排出，出现肝肠循环．
4　　临床研究
　　　　国外临床验证数据[1]表明，托瑞米芬治疗ER阳性或不详的晚期乳腺癌患者有良好的疗效，作为一线治疗晚期乳腺癌疗效肯定相等于三苯氧胺，H期临床400例显示有效率为20％-50％。对常规化疗、放疗、内分泌治疗无效或复发的乳腺癌患者采用
高剂量托瑞米芬二线治疗，Asaishi等[6]报道120mg／d给药治疗晚期三苯氧胺治疗失败的乳腺癌患者，有效率为14％，VogeI等[7]报道给药200mg／d，有效率为5％，Phrhonen等[8]报道给药240mg／d，有效率4％．国内托瑞米芬临床验证组报告[9]作为胞一线治疗托瑞米芬的有效率为33．3％，作为二线治疗有效率为11．9％，与国外报导相一致．临床研究表明，托瑞米芬每天给药>120mg可有效地逆转阿霉素耐药；480mg／d，连用7　d能逆转肺癌多药耐药；600mg／d，连用7d加顺铂治疗非小细胞肺癌被证实能产生协同增效作用且非常耐受；对肺转移及软组织转移的乳腺癌患者疗效更明显．同时临床研究还发现[10]，托瑞米芬对早期乳腺癌患者有降低血脂的效果，并且与三苯氧胺不同，能明显提高高密度脂蛋白胆固醇，所以比三苯氧胺对于早期乳腺癌患者预防冠心病更为有效．作为绝经后早期乳腺癌患者术后辅助治疗，托瑞米芬可预防骨质丧失，减少骨折的出现，有预防骨质疏松的潜能．
5　　不良反应
　　　主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部疼痛不适，厌食，便秘，腹泻。食欲增加；抗雌激素效应反应，如面部潮红、阴道捧液及阴道出血；中枢神经系统反应，如头昏，失眠等[11]．但90％以上的症状属温和及轻微．偶发生过敏反应、高钙血症。血栓栓塞，口痛，乳房痛、视力减退，干眼、血小板减少，白细胞减少等．
　　　　托瑞米芬被世界卫生组织列为非致癌，无基因毒性的药物．耐受性好，能减少骨质丧失，改善血脂．是美国FDA二十年来继三苯氧胺后首个被批准的治疗乳腺癌的最新一代抗雌激素药物，也是目前唯一可以替代三苯氧胺在绝经前、后妇女治疗早、晚期乳腺癌的药物，在临床上值得进一步推广使用．
http://www.cncsos.com/Article/xstd/200510/134.html