药物警戒快讯2011-3期

内容提要

欧盟评估氟喹诺酮类QT间期延长风险

EMA发布欧洲范围内最新儿科用药调查结果

美国FDA警告与决奈达隆使用有关的严重肝损伤

美国FDA警告甘精胰岛素可能增加癌症风险

加拿大警示与他汀类药物相关的间质性肺病

加拿大警示与氯氮平相关的胃肠动力不足
欧盟评估氟喹诺酮类QT间期延长风险

    欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）近期对氟喹诺酮类药物导致QT间期延长的风险进行了评估，并提出最新建议。

    氟喹诺酮类为广谱抗菌药。QT间期延长是一种不规则的心脏电生理活动，可能导致患者出现室性心律失常。由于当前一些氟喹诺酮的产品特征摘要（SmPC）与2003年4月PhVWP提出的相关风险建议之间存在着差异，因此PhVWP对氟喹诺酮类致QT间期延长的风险进行了评估。

    此次评估涉及的氟喹诺酮类药物包括：依诺沙星、吉米沙星 (欧盟上市许可申请撤销)、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星。

    PhVWP审查了每个药物所有的数据，包括非临床和临床研究资料、上市后研究数据和1999年12月1日至2008年12月31日期间的自发报告。根据临床数据、体外试验和体内电生理研究结果，PhVWP将氟喹诺酮类药物按照引起QT间期延长的可能性分成3组：

组1. 可能引起QT间期延长的氟喹诺酮类药物。属于该组的有吉米沙星和莫西沙星。

组2. 引起QT间期延长可能性较低的氟喹诺酮类药物。属于该组的有左氧氟沙星、诺氟沙星和氧氟沙星。

组3. 引起QT间期延长可能性非常低，或者因为没有进行体外电生理学研究而无法评估其可能性的氟喹诺酮类药物。属于该组的有依诺沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星。

    PhVWP还注意到，一些氟喹诺酮类（特别是组1）有可能会导致危及生命的尖端扭转型室性心动过速，特别是在可引起QT间期延长的条件下，如低钾血症、低镁血症、心动过缓、先天性或获得性QT间期延长。

    因此，PhVWP建议氟喹诺酮类药物的SmPC和包装说明书修改如下：

1、对于组1类药物，在SmPC的禁忌（和相互作用）部分应包括具有某些风险因素及合并用药的患者禁用，在警告和注意事项部分应提出详细建议，在不良反应部分将QT间期延长、室性快速性心律失常、晕厥、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停纳入。如果患者在治疗期间出现心律失常的症状，则在警告和注意事项部分应提出停止治疗并进行心电图检查的建议，在药物过量部分中提出关于用药过量的处理建议。

    包装说明书应列出禁忌症、禁止合并使用的药物和不良反应，提出关于其他风险因素的建议，如果患者存在心律异常病史或正在服用降低血钾药物，应让他们在服药前咨询医生，如果出现心律不齐，应让患者立即就诊。

2、对于组2类药物，在警告和注意事项部分提出慎用建议，在相互作用部分对与其他延长QT间期的药物并用提出建议，不良反应部分应包括室性心律不齐、尖端扭转型室性心动过速和QT间期延长，在药物过量部分中提出关于用药过量的处理建议。

    包装说明书应列出不良反应，并提出关于风险因素的建议，患者有心律异常病史或正在服用其他可延长QT间期的药物，应建议他们在服药前咨询医生。

3、对于组3类药物，在警告和注意事项部分应提示该药物引起QT间期延长的可能性，不良反应部分应充分反映所有报告的病例。

    包装说明书应列出所报告的不良反应，并且如果患者有心律异常的病史，应让他们在服药前咨询医生。

    对于那些目前没有足够数据的药物(即依诺沙星、培氟沙星和芦氟沙星)，PhVWP建议成员国的主管当局鼓励上市许可持有者开展适当的研究。

（EMA网站）



EMA发布欧洲范围内最新儿科用药调查结果

近期，欧洲药品管理局（EMA）发布一份欧盟范围内儿科用药的调查报告。该项调查是根据欧盟相关法规要求进行的，调查范围包括了27个欧盟成员国和冰岛、挪威、列支敦士登3个非欧盟成员国。

报告包括几个部分。第一部分是对参与调查的每个国家提交的数据集进行详细的描述。接着是数据分析，主要针对药品的超适应症使用和经确认对儿童治疗需求具有特殊重要性的未经批准的药品的使用。根据调查结果，出现最多的超适应症用药或未经批准而使用的治疗药物包括：抗心律失常药、抗高血压药（肾素-血管紧张素抑制剂和β受体阻断剂）、质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂、抗哮喘药、抗抑郁药（主要为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药）、口服避孕药（用于青少年）以及抗生素（用于非常小的孩子）。

报告的第五部分从超适应症用药和处方未经批准的药品开始，对调查结果进行了讨论。在欧洲的儿科住院病人和门诊病人中，这种情况是很普遍的，并且在非常小的孩子和患有非常严重疾病的儿童中更多。超适应症用药和未经批准的药物用于儿童的一个重要原因是没有适用年龄的药品制剂（包括剂型和规格）。调查认为应确定那些需要临床试验支持其安全性和有效性的治疗药物（口服避孕药、胃肠病药、心血管和呼吸系统药物）和年龄群（早产和足月婴儿），并提到了需要修订的法规方面的内容。

该文件的最后部分更清楚的表明欧洲儿童的治疗状况仍然不令人满意，并且为现行的儿科法规的有效性提供一个强有力的论据。

  该报告认为数据分析具有某些局限性。主要的局限性是：数据的异质性，它导致不能在国家之间进行比较，缺少对一些数据集（和一些数据集的部分）使用程度的定量测量，对于儿童用药的不同（批准、未经批准和标签外）也没有进行区别，并且因在不同的欧洲国家中，没有使用常用术语，所以更易混淆。尽管该调查预计可以提供关于儿童用药的安全性信息，但是所提供的数据还是非常不足。

（EMA网站）



美国FDA警告与决奈达隆使用有关的严重肝损伤

    2011年1月14日，美国食品药品管理局（FDA）发布安全警示，提醒医生和患者警惕关于与决奈达隆(商品名Multaq)使用有关的罕见的严重肝损伤，包括2例用决奈达隆治疗的患者出现急性肝衰竭而需要进行肝移植。因为这些不良反应是由未知数量的治疗群体自发报告的，所以不能可靠的估计它们的发生率或确定与药物之间的因果关系。

    决奈达隆是一种心律失常治疗药物，适用于在用药前6个月中持续出现心律失常的患者。决奈达隆能够降低因这些心脏问题而导致的住院风险。在美国，自2009年７月决奈达隆获批至2010年10月，已开具了大约492,000张决奈达隆处方，且约147,000名门诊患者在零售药房续方购买了决奈达隆。此外还有一些住院用药。

    决奈达隆在获批时提交了一个风险评估与降低计划（REMS），此计划旨在防止其用于严重心衰患者或新住院的心衰患者。决奈达隆不适用于NYHA Ⅳ级心衰或因近期失代偿而需住院治疗或转入心衰专科门诊的NYHAⅡ-Ⅲ级心衰患者。在对因严重心衰需近期住院治疗或因症状恶化而转入心衰专科门诊的患者进行的一个安慰剂对照研究中（ANDROMEDA研究），给予决奈达隆的患者死亡率增加2倍之多。这类患者禁用决奈达隆。

    FDA建议将决奈达隆致肝损伤的风险信息加入到说明书中（警告、注意事项以及不良反应部分）。

   给患者的建议：

l       若患者出现瘙痒、眼睛或皮肤发黄、深色尿、食欲丧失或浅色粪便，应联系医生。这些可能是肝损伤的体征。

l       对使用此药有顾虑的患者，应咨询医生。

l       除非医生建议，否则不应停用决奈达隆。

l       在获得决奈达隆处方时，应阅读用药指南。它将有助于理解该药的潜在风险和受益。

给医生的建议：

l       若患者在服用决奈达隆时出现肝损伤或肝中毒的体征和症状，建议患者应立即联系医生。

l       考虑对患者进行定期的肝血清酶检查，尤其是在治疗的最初6个月期间。但是，目前仍不知道常规定期监测患者的肝血清酶(ALT、AST、碱性磷酸酶)和胆红素是否能够预防严重的肝损伤的出现。

l       若疑为肝损伤，应立即停用决奈达隆并进行肝血清酶和胆红素检测。若发现肝损伤，则应开始进行相应的治疗。

l       如果观察到的肝损伤不是由其他原因导致的，则出现肝损伤的患者不应再使用决奈达隆。

（美国FDA网站）



美国FDA警告甘精胰岛素可能增加癌症风险

2011年1月12日，美国食品药品管理局（FDA）发布了有关甘精胰岛素(商品名Lantus)与癌症风险的信息。Lantus是一种用于控制1型和2 型糖尿病患者血糖水平的改良型长效人胰岛素（胰岛素类似物）。

FDA在2009年7月发布的关于Lantus的早期安全性信息中称，FDA正在审查4项已经发表的观察性研究，其中3项研究显示癌症风险的增加与Lantus的使用有关。在所有4项研究中，患者的随访期都短于通常认为评估因药物暴露而导致癌症风险所需的随访期。而且，这4项研究所提供的关于患者使用胰岛素产品的信息有限。另外，其中一些研究没有考虑到患者在研究前是否使用了抗糖尿病药物或在研究期间患者使用的这些药物是否有改变。而且，这些研究在设计上没有充分控制癌症的风险因素，例如抽烟、癌症家族史和肥胖。这些局限性使我们无法将所观察到的癌症风险归因于Lantus。

FDA还审查了一项5年期随机临床试验的结果，这项试验将Lantus和中性鱼精蛋白锌(NPH)胰岛素在治疗2型糖尿病受试者方面进行了比较，结果显示，与使用NPH胰岛素治疗的受试者相比，使用Lantus治疗的受试者患有癌症的风险没有增加。但是，该项研究不是被设计用于评估癌症风险或用来评估癌症风险的证据力度不够。

FDA正在与Lantus生产商和其他科学家合作，以进一步评估Lantus的安全性。生产商正在进行的一项名为ORIGIN（Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention）的临床试验，该试验已经被修订为判定研究期间发生的所有癌症病例。ORIGIN试验被设计用于确定相对于标准治疗，使用Lantus降低空腹血糖浓度至95mg/dL或更低，是否可以降低糖尿病前期或糖尿病早期患者心血管事件的发生率。由一个独立的数据监测委员会进行的中期评估表明，没有证据显示癌症风险增加。ORIGIN试验结果预计将在2011年年底公布。FDA获知生产商计划进行3项流行病学研究，以进一步评估与Lantus的使用有关的癌症风险。这些流行病学研究的结果预计将在2011年6月底公布。

FDA还在与美国退伍军人事务部(VA)进行合作，以决定是否使用VA的患者数据库来评估Lantus所致的癌症风险。

目前，FDA没有得出Lantus增加癌症风险的结论，审查仍正在进行中,如有新的信息，将向公众发布。FDA建议患者没有医生的指导不要停止使用Lantus；建议医生在开具Lantus处方时应遵循说明书上的建议。

（美国FDA网站）



加拿大警示与他汀类药物相关的间质性肺病

他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）是广泛使用的降胆固醇药物。在加拿大，已经上市的他汀类药物包括阿托伐他汀（atorvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和辛伐他汀（simvastatin），上市时间范围从1988年（洛伐他汀上市）至2003年（瑞舒伐他汀上市）。

间质性肺病（ILD）是一组异质性疾病群，可能是急性的或是慢性的，如果不进行治疗，则可能会导致肺纤维化和肺动脉瓣闭锁不全。体征和症状包括呼吸困难、干咳、听诊满布湿罗音等。已经报告了几种药物可致ILD，例如胺碘酮、硫唑嘌呤、卡马西平、环磷酰胺、甲氨蝶呤和呋喃妥因。

近15年间，已经公布了29例疑似与他汀类有关的间质性肺病。在这些病例中，16例停药或减量后不良反应消失或减轻（其中一些并用了免疫抑制剂），3例再次给药后不良反应重现。在其中一些报告中，ILD可能是由药物导致的全身性疾病（如狼疮、多肌炎、皮肌炎和Churg–Strauss综合征）的肺部表现。

截至2010年3月31日，加拿大卫生部共收到了8例疑似由下列他汀类导致的ILD或与ILD有关的病变的不良反应报告：阿托伐他汀（3例）、普伐他汀（2例）、瑞舒伐他汀（2例）和辛伐他汀（1例）。其中，报告了肺纤维化（3例）、ILD或间质性肺炎（2例）、结节病（1例）、Churg–Strauss综合征（1例）及伴有严重咳嗽的结节性多动脉炎（1例）。报告的8例中有6例为严重的不良反应。6例是由医生报告的。2例停止使用他汀类药物并且对ILD进行治疗后肺部疾病改善。

药物引起的ILD是一种罕见但严重的不良反应，并且可能会危及生命。加拿大卫生部收到的报告中所提供的信息是有限的。鼓励医生向加拿大卫生部报告疑似与他汀类有关的任何ILD病例。

（加拿大卫生部网站）



加拿大警示与氯氮平相关的胃肠动力不足

    氯氮平是一种非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症。1991年以商品名Clozaril在加拿大上市，目前也有仿制药上市。氯氮平限用于对传统抗精神病药没有响应或不耐受的患者。便秘是该药常见的不良反应。

    加拿大氯氮平的产品专论指出，临床试验中14%的患者出现便秘，产品专论中还将麻痹性肠梗阻列为禁忌症。该药具有强抗胆碱能作用，可致不同程度的肠蠕动减弱，从便秘到肠梗阻（粪便嵌塞性或麻痹性肠梗阻）。在极少的情况下，这些不良反应是致命的。

    氯氮平的抗胆碱能和抗血清素能作用可能会导致胃肠动力不足和结肠胀气。而腔内胀气会损害毛细血管循环并导致结肠粘膜缺血。此外，因动力不足而致严重的粪便潴留可能会加重结肠胀气，气体和液体聚积，细菌在受累肠段内繁殖，并可能会侵袭下层的缺血性粘膜，从而导致坏死和全身性败血症。

    因此，应考虑因严重的胃肠动力不足而导致的并发症和死亡的潜在性。例如，在没有诸如缺血性和穿孔的并发症时，急性结肠假性梗阻（无机械性梗阻的急性结肠膨胀）的死亡率为15%。如果伴有穿孔（3%-15%的病例），则死亡率增加至50%或更高。肠梗阻症状的延迟出现和诊断不及时患者来说可能会导致致命的结果，这可能与精神分裂症患者对疼痛的敏感性降低或在表达疼痛方面有困难有关。此外，联用的药物可能具有镇静和止痛作用，也可能会掩盖或减轻早期症状，并延误诊断。

    截至2010年7月15日，加拿大卫生部收到了704例疑似与氯氮平的使用有关的胃肠道不良反应报告。在这些报告中，28例患者确定死于与肠梗阻有关的不良反应。报告来自医生和医学文献。对于这28例病例，报告的质量不同。很多报告都无法排除导致肠梗阻的其他可能原因。其中的6例病例很难进行评价，因为报告中所包含的临床信息有限或相矛盾。在其余的22例病例中，13例为男性，9例为女性；患者的年龄中值为61岁。在6例报告中，患者有既往便秘史。在13例报告中，涉及使用了可导致或加重便秘的其他药物，例如其他的抗精神病药（甲氧异丁嗪、洛沙平、奥氮平等）、用于治疗药物引起的锥体外系症状的药物（苯扎托品和普环啶等）、用于治疗尿道功能障碍的药物（奥昔布宁和托特罗定等）。4例报告在肠梗阻出现前使用了泻药。17例报告了的氯氮平的日剂量，5例不超过300mg，2例大于600mg，其余10例日剂量的中值是550mg。不良反应发生时间从大约2周到若干年。3例死于与肠梗阻有关的吸入性肺炎。

    加拿大卫生部提醒医疗卫生人员，可能危及生命的胃肠动力不足可能与氯氮平的使用有关。对于服用氯氮平出现便秘的患者，建议对其进行监测，并且立即开始进行相应的治疗以防止并发症的出现。严重胃肠并发症的症状可能是非特异性的，包括腹痛、腹胀、呕吐、便秘、排便习惯改变、发烧等。如有可能，应避免与其他可能导致或加重便秘的药物联用，特别是抗胆碱能药。

（加拿大卫生部网站）

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