朱珠：认识特殊人群 药物治疗的特殊性

慧聪网   2006年4月11日16时59分   信息来源：慧聪网医疗器械行业频道   

2006年“第六届中国名医论坛”于4月11日至13日在北京召开。“中国名医论坛”是全国范围内的高层次医学盛会，核心宗旨是：“传播科学思想，弘扬科学精神，崇尚精湛医术，倡导名医文化”。慧聪网医疗对本次论坛进行全程图文直播。以下为中国药学会医院药学专业委员会委员兼秘书、北京协和医院教授朱珠作题为“认识特殊人群药物治疗的特殊性”的主题报告。

    朱珠教授：各位专家、各位朋友大家好，由于时间的关系，我会以比较快的方式跟大家做一个知识性的分享。作为一个医院药学工作者，我会从药学的角度谈谈对于特殊病人如何合理用药。在临床治疗中间，除了手术治疗、物理治疗和中医治疗，药物治疗也是非常重要的。

    临床治疗的原则，首先要有效、然后是合理、安全、经济。安全讲的是希望让患者获得最大疗效，受到不良反应和药源性危害最小。怎么样来实现这种合理呢？地高辛、茶碱、环孢素等治疗药物监测，给临床医生提供了科学客观的数据，就算是一个拐杖；其次是选择恰当的治疗药物和治疗方案。

    大家都有这样的经历，国内药厂生产的药品说明书通常比较简洁，名称、适应症、不良反应也相对比较简单，大多是一张纸的单面。而进口药或合资企业生产的药，则说明书比较详细，项目也比较多，其中特别提到特殊人群用药。特殊人群主要是指新生儿、儿童、老年、妊娠期、哺乳期、肝肾功能不全等处于特殊生理阶段和特殊病理条件的病人。其他的特殊状况，比如性别差异、生物节律、昼夜节律、文化习俗等，都可能对药物的效果产生影响。

    今天的内容主要从四个方面谈，首先是儿童用药如何正确选择用药。2001年惠氏公司发布了一个公告，同时FDA也发布了内容相似的公告，其内容是抗心律失常药物胺碘酮，虽然已经临床常用，但FDA并没有批准这个药用于儿童。还有异丙酚，FDA也强调并没有批准用于儿科ICU患者镇静使用。那么哪些药FDA批准用于儿童呢？FDA于2001年在网上公布了一个清单，包括480种西药，13种疫苗和生物制品。而且儿童可用药品的剂量、剂型、口感都有专门研究和制作。

    从生理角度看，新生儿体液总量约占体重的80%，儿童的胃肠蠕动较差，胃肠吸收的情况也比成人低。儿童的体表面积大，外用药物的吸收比成人要高。从蛋白结合率看，白蛋白的总量比成人低，因此在相类似的比例下，游离药物浓度会比成人要高些。

    从药物动力学角度来说，儿童的血脑屏障发育不完成，部分药物可自由通过。其好处是有助于对细菌性脑膜炎的抗生素治疗，其危害是可导致药物对中枢神经系统的损害。由于新生儿和儿童的肝药酶活性比较低，药物的代谢不完全，药物不良反应的发生率可能增加。新生儿的肾血流量相对比较低，因此要考虑以肾排泄为主药物在体内蓄积的问题。

    这是不同年龄的药物半衰期比较。以安定为例，安定的成人半衰期是20到30小时，新生儿在20到100小时，这个范围表示存在很大的个体差异。

    外用药物像硼酸、乙醇等，因全身吸收较大而可能出现全身的不良反应。

    儿童的肾小球滤过和肾小管重吸收能力比成人低，使用利尿剂时要注意水电解质平衡。四环素造成四环素牙的问题大家很清楚了。

    从文献报道看，我国后天致残儿童中因氨基糖苷类等药物引起的占了较大比例。

    阿司匹林不宜作小儿的退热药，临床发现5％－15％的哮喘患儿会诱发哮喘，还可能引起瑞氏综合症。
对于新生儿而言，局部用药吸收比较多，难以掌握分寸；如果口服，会有剂型和剂量的选择；如果用静脉注射可能比较好掌握剂量和效果。

    新生儿要按日龄、体重等调整剂量，避免中毒事件的发生。

    给小孩开的药要选择适合他们的剂型，比如糖浆剂或者糖丸，避免咳呛。

    对中国0岁到6岁儿童做的抽样调查表明，2004年0岁到6岁的残疾儿童是1000多万，其中导致听力残疾前五位的因素是后天耳毒药物、孕期感染、高烧疾病、有产时产伤，还有其他的。从男女比例来说，男童高于女童。

    预防和减少小孩药源性疾病，要根据他们的病生理特点，选择适当的药物，掌握适当的适应症，然后选择适合的剂量。尽量减少药品品种，避免药物相互作用所致的危害，可能的话应结合适宜的血药浓度监测手段。

    下面说说妊娠期用药不可随意。历史上曾经出现过几个重大药害事件，如反应停事件。1939年到1950年美国发现了600多例女婴的生殖器男性化，这些多是因为在孕期用孕激素保胎所致。

    临床上，大夫们会碰到准妈妈询问各种问题。比如她自己感冒了，却忍着不愿意吃药。我们医生怎么来回答，回答的依据是什么？将来出现后果谁来承担？这些问题都是需要慎重考虑的。也正因为妊娠期药物关系到家庭和社会安定，美国FDA很早就开始采取一些积极措施，比如1971年就要求口服避孕药在说明书中必须说明其对妇女的药理作用和危害，还批准妊娠试纸在药店出售；当意识到HIV会有母婴传播的时候，他们广泛宣传艾滋病的知识，采取防范措施。

    1992年美国公布了乳房X射线照像术的质量标准法案，抽查了9500家医疗机构的影像质量，1994年影像质量合格率76%，1997年影像质量合格接近100%。

    新药临床实验时，企业不希望有育龄妇女参加。如果在参加临床试验期间出现意外怀孕而舍不得流产，对将来的孩子可能有影响，将来的诉讼纠纷也很麻烦。对此FDA从正面来干预，认为应该有这部分人群的临床药理实验。另外他们还以13种语言来向妇女广泛宣传合理用药的概念和方法，因为家里的衣食住行大多由女主人当家。如果家人孩子不舒服的话，女主人会给他们吃药或带去看病。

    FDA1994年成立了妇女健康办公室，负责和组织跟妇女健康有关的研究、政策制定和社会宣传活动。这是妇女健康办公室的网站，有一些活动、一些刊物、还有免费宣传材料。也包括在孕期用药注册的指导。这个网站给妇女提供了怀孕后保健和用药的咨询服务。

    2002年FDA采取了新措施，对妊娠期用药做登记，这样就方便流行病专家寻找这些资料，然后对妊娠用药安全性做一个评价，确保研究结果的科学性和准确性。关于妊娠期用药登记有详细的网站，而且提出那些药需要什么注册，包括抗精神病药、抗病毒药、治疗哮喘药等等。这个是麻省总医院对妊娠期抗癫痫药物使用注册的一个网站。有什么问题可以在这里咨询和了解，可以登记。

    我们知道，妊娠期可能用到各种的药物，比如哮喘和癫痫患者需要用药，未知妊娠的情况下也会及时使用药物，这些是否会有影响、后果有多大？都需要考虑。注意，在妊娠期间，孕妇与胎儿是一个不可分割的整体，它们是相互依存的，我们看到中间是不等号，在生理学和药效学方面都不同于没有怀孕的机体状况。
   从生理的角度看，妊娠期间胃肠道功能有变化，血容量会增长，在第32周的时候血容量会达到4700到5200ml。心输出量也会增加，到第八周的时候大约会增加30%到50%。血浆容积的增加也会造成血浆白蛋白的浓度相对降低，因此跟蛋白结合相对减少。这个是正常妇女与孕妇体内白蛋白的浓度比较（如图）。

    胎盘的药物的转运方式有三个，一个是被动扩散，一个是主动转运，还有特殊转运是先通过胎盘代谢以后再通过胎盘进入胎儿体内。

    美国FDA有一个妊娠期间用药安全性分级，国内很多参考书上有提到，还有PDA掌上电脑会提供专用软件，包括药物说明书和安全性分级，非常方便。妊娠期间可以相对放心使用的药物是A类药物，对胎儿来说，出现不良反应的可能性不大。C类的是对动物的胎畜已经有不良影响的报道，但缺乏对人类的不良影响的报道。D类对胎儿已经有危害迹象，除非不得不用的时候才考虑。X类是对胎儿有很严重的危害，孕妇禁用。

    关于妊娠期用药安全性的分级，最早是瑞典1978年开始实行的，美国1979年引入，澳大利亚1989年引入，随后其他国家相继引入这个制度。

    这个药物安全性分级不是一成不变的。比如澳大利亚把以前属于C类的他汀类药物降为D类，因为出现了对胎儿的不良反应报告。其机制是因为胆固醇和其他的类固醇是细胞膜形成所必需的，属于不可逆影响。因此建议，计划怀孕者也不应该服用他汀类药物。

    妊娠期间用药对母亲的影响是什么？有些药物可以促进子宫的收缩，如果孕妇出现便秘时用力排便，或使用较强的泻药，会引发早产。保胎时，如果用孕激素较多，保胎时间过长造成羊水过少、胎盘过老的情况下，不利于分娩。

    妊娠期间肝脏负荷增加，容易发生肝脏损害，也尽量避免使用四环素类药物。

    药物对胎儿的影响有多大呢？胎儿的生长阶段包括胚胎形成、器官形成、机能发育，药物对这些阶段都可能产生影响。

    药物致畸的特点是：1）可以通过胎盘直接作用于胎儿；2）引起胎儿畸形的药物浓度并不会造成母体中毒或死亡；3）时间上存在滞后。

    药物对胎儿产生不良影响有四个方面的因素，首先是分子量，分子量小、脂溶性高的药物容易通过胎盘转运至胎儿。

    第二药物用量及用药持续时间。

    第三是机体的遗传因素。当初作为妊娠期止吐的反应停，按理说上市前应该有大量的临床研究和制剂实验。后来发现，对于它的致畸作用，人比小鼠敏感60倍，比狗敏感200倍。

    第四个因素是胎龄，这与胎儿受损害的性质和程度有很大关系。

    这个表表示的是胎儿发育的不同时期对致畸因素的敏感程度。即使是分娩期，有些药物也会在新生儿体内存留，而新生儿的肝肾功能比较差，因而产生相应的一些毒性。

    以异维甲酸为例，它会引起胎儿缺陷，孕妇禁用，停药后1个月内不要受孕。厂家收集的病例显示，妊娠期服用过异维甲酸者，18%流产，23%生产的子代至少有1个器官畸形，还有一部分后代智力低下。

    还有一些药物，比如乙醇、雄激素、雌激素等等都有一些危害。

    日本虎之门医院曾经对孕妇用药情况做了一个调查，发现所用药物相当普遍。使用频度前20位（如图）中，排第一位是解热镇痛消炎药，第二是综合感冒药。
   造成人类出生缺陷的各种因素中，药物因素占了多大比例呢？据专家估计不到1%，其他的情况还包括染色体异常、细胞发育异常和遗传因素。

    药物导致的对受精卵、胚胎和胎儿的毒性，还有对器官和机能发育的影响，在不同的胎龄、不同的药物和剂量，都有不同的影响。

    中药是不是可以完全放心的使用了呢？古代医书中明确记载，妊娠期绝对禁用的剧毒或大毒药有斑蝥、天雄、乌头、野葛、水银、巴豆、芫花、大戟、地胆、红砒、白砒等。禁用的有毒药或堕胎药包括附子、生半夏、生南星、水蛭、虻虫、蜈蚣、雄黄、雌黄、牵牛子、干漆、鳖甲、麝香等。
慎用的伤胎药有白茅根、木通、瞿麦、通草、薏苡仁、代赭石、芒硝、牙硝、桃仁、牡丹皮、三棱、牛膝、干姜、肉桂、槐花、蝉蜕等。像炖肉时常用的附子、干姜、肉桂等香辛料，及花椒、辣椒等等，均应慎重。

    妊娠期间不能喝烈性酒，整个期间要绝对禁酒。在国外关于喝酒造成的损害，称为胎儿酒精综合症，它不是影响某一个脏器或某一个机能，而是对胎儿的各个时期和机体任何部位都会造成损害，引起发育迟缓、颜面畸形、智力低下等等。

    甲鱼、螃蟹等寒性食物不能吃，有坠胎作用。

    还有黑木耳含有发酵素和植物碱，不利于胚胎的稳固和生长。

    据说北京有一种名小吃是酱兔头，但是不能让孕妇食用，因为其兔脑中的脑下垂体后叶含有催产素, 具有促进子宫节律性收缩的作用。

    最后是产后，机体状况没有恢复，还有比如肾小球滤过率（GFR）会增加，用药的时候还有需要注意的地方。

    图中是产后庆大霉素的表观分布容积的数据，个体差异较大。（如图）

    王大猷教授等人曾撰文论述“非甾体抗炎药在妊娠期与哺乳期应用的安全性评价”，列举了许多研究数据。

    另据国外报道，妊娠大鼠服用阿司匹林2周之后，造成雄性子代成年后性行为能力十分低下。另外还有文献讲到促排卵药可能与子代发生肿瘤的危险。现代一些不孕症的妇女希望用人工的办法促进排卵，这会不会有一些不良的影响呢？通过实验发现，子宫、卵巢的一些肿瘤发生的危险性没有明显的增加，但是卵巢交界性肿瘤发生的危险性略有增加。作者建议如果要用这些药的话，应该让患者签署知情同意书。

    妊娠期间不是绝对不能用药，而应该科学审慎地选择和使用药物。中国医学论坛报转载美国发布的妊娠期间哮喘治疗新指南，说明了在妊娠不同时期和不同程度哮喘时可以采用的治疗措施。妊娠期间用药原则是少用或不用。

    今天讲到的第三个方面是哺乳期用药不能大意。现在社会鼓励母乳喂养，增加亲情。但大部分药物是可以从乳汁中分泌的，这个量大多不超过母亲日摄入药量的1%。

    图中比较了母亲体内药物浓度、乳汁中药物浓度和乳儿体内药物浓度。（如图）

    70年代，曾经给一母亲分娩后4天开始服用200mg吲哚美辛，至7天时乳儿就发生了全身抽搐。
    还有给母亲服用布洛芬后，乳汁中也测试到了相应的浓度。

    有一个研究的初衷是担心抗抑郁药会对乳儿产生影响，但是结果发现在体重上没有显著的差异。反而产后情绪低落确实减缓婴幼儿体重增长。
  国内这方面的参考书有很多，国外也有专门的专著。（如图）

    最后要说的是：老年人用药，更需慎重。我们国家已经进入老龄化社会，2005年的北京晚报曾经报道，老年人发生不良反应的比率非常高。

    总体来说老年人有这样的特点，患病率高和死亡率高，医疗费用高，占用医疗资源高，常患多种疾病，用药比较复杂。

    北京军区总医院在1993年到2002年做了一个调查，发现60岁以上老年人出现的317例次不良反应中，60－69岁130例，70－79岁127例，80－89岁44例，90岁以上9例。从用药情况看，单一用药158例，二联用药80例，三联用药43例，五联以上14例。

    关于多药治疗，是一个病人服用多种药物治疗同一个疾病，或同时服用多个不同的药物，治疗多种疾患。这样药物引起不良反应的几率和发生药物之间相互作用的几率就高了。国外这种现象也比较普遍。

   老年人的生理和功能有一些变化，老年人肝脏实体的重量从青年的1200克到70岁的740克，肝细胞数目减少。再一个是白蛋白的浓度相对降低。因此对药物在体内的吸收、代谢、排泄都有影响，影响比较大的是药物代谢和排泄下降。

    40岁以后肌酐清除率每年下降1%。这里有一些数据（如图）说明老年人药代动力学方面的变化。

    各种报刊和专业期刊上，关于老年人用药情况的统计和分析文章也很多，欢迎各位去看。

    美国FDA关于老年人用药也有规则，特别是作用于中枢神经系统的药物，说明书中一定要有不良反应、警告和注意事项等等内容。老年人用药的依从性问题也比较突出，应帮助他们避免误服、漏服、重复服用等等。

    最后想说的是，我们已经知道了考虑药物相互作用，考虑多药治疗。但在引起个体差异的原因分析中，药物遗传学因素只占20%，年龄因素只占15%，诊断学因素占了15%，还有其他的47%还不是很清楚。所以合理用药的问题关系到社会稳定和大众健康，也是我们医生药师的共同责任。
谢谢大家。

精彩，周密，下载学习！

朱珠老师的分析太精辟了。学习了。谢谢楼主的分享。

学习了！！！

分析的精彩，下载学习！