阿尔茨海默病防治药物开发方向渐明

□李勇
　　目前，全球进入老龄化社会的国家正在面临着阿尔茨海默病患者急剧增加的“国家危机”。而获得批准治疗阿尔茨海默病的药物主要是有益于记忆和思维的，并不能够针对疾病的病因来治疗。阿尔茨海默病的两个主要发病特征为脑内存在的老年斑和神经纤维缠结。老年斑是由β-淀粉样蛋白形成，而神经纤维缠结主要是由一种微管蛋白tau聚集形成，这两种成分都可以损害甚至杀死神经元。关于阿尔茨海默病的机制研究还包括炎症反应和胰岛素抵抗等。目前，美国正在开发的阿尔茨海默病及相关疾病药物约百余种，其中阿尔茨海默病治疗和预防药物79种，认知疾病治疗药物18种，痴呆药物2种，阿尔茨海默病诊断试剂5种。
　　清除和预防斑块形成
　　目前开发的人单克隆抗体主要是为了清除脑内的β-淀粉样蛋白，预防甚至是逆转阿尔茨海默病的进程。新的药物可以给人体提供抗体，而不是自身对β-淀粉样蛋白产生免疫反应，因为被动免疫是一种是更安全的治疗策略。治疗阿尔茨海默病最有力的药物将是预防引起老年斑的β-淀粉样蛋白形成和聚积的药物。这些药物也可能会通过靶向作用于tau蛋白抑制神经纤维缠结。据Decision Resources预测，未来几年阿尔茨海默病治疗药物市场快速增长将主要受礼来公司的Solanezumab和强生公司/辉瑞公司的Bapineuzumab推动，这两种单克隆抗体将成为进入市场的首批生物制剂。而且Solanezumab和Bapineuzumab都是抗β-淀粉样蛋白的单克隆抗体，目前在美国处于治疗轻到中度阿尔茨海默病的Ⅱ期临床研究阶段，有可能会减缓神经变性和记忆减退的速率。
　　内皮肠肽治疗
　　脑内可产生一种内皮肠肽——活性依赖的神经保护肽(ADNP)，目前正在被开发用于治疗阿尔茨海默病的前驱状遗忘轻度认知损害(aMCI)。这一药物可以透过血脑屏障，并且靶向作用于tau蛋白，稳定神经元内tau蛋白的结构和完整性。因为微管的变性可导致神经纤维缠结，进一步损害到细胞功能异常。加拿大Allon制药公司开发的治疗阿尔茨海默病和aMCI药物Davunetide内皮肠肽（AL-108）正处于Ⅱ期临床研究阶段。
　　基因治疗
基因治疗的目的就是为了让脑内产生神经生长因子(NGF)。在阿尔茨海默病患者与记忆和认知功能有关的胆碱能细胞变性区域，注射经基因工程修饰的、能分泌NGF的自体成纤维细胞的药物，可使这些细胞功能得以恢复，进而改善患者的记忆并维持NGF在脑内的表达。Ceregene公司的基因治疗药物CERE-110目前处于Ⅱ期临床研究阶段。
　　疫苗治疗
　　人造疫苗可以靶向作用于β-淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默病，这些疫苗都是通过Affitope技术开发的。Affitope技术是通过设计的肽模拟物诱导抗体对抗天然的抗原，而不会产生系统免疫应答。尽管目前有许多公司都致力于阿尔茨海默病疫苗的研究，不过只有塞托斯(Cytos)生物技术公司的Ⅱ期临床研究产品CAD106处于领先位置。AFFiRiS、默克、俄克拉荷马医学研究基金会和美国联合生物医学公司也都在对阿尔茨海默病疫苗进行研究。
　　记忆治疗
　　开发选择靶向作用于脑内与学习和记忆有关的特定受体的药物，可以没有全身性的副作用。现在批准用于治疗增强阿尔茨海默病记忆的药物针对性不强，并且可能会引起身体某些系统的变化，从而产生一些副作用。目前开发的治疗阿尔茨海默病记忆损害的药物有Accera公司的Ⅱ期临床新药Axona和Cognition制药公司的Ⅱ期临床新药C105。
　　诊断试剂
　　目前，阿尔茨海默病的诊断主要是通过认知功能测试，但确诊需要通过患者死后脑组织检测。不过临床试验中几种正电子发射断层扫描术(PET)显影剂有望用于鉴别阿尔茨海默病早期脑内的β-淀粉样蛋白。通用电气医疗集团开发的PET显影剂18-flutemetamol处于Ⅲ期临床研究阶段。
　　延伸阅读
　　目前美国有500万阿尔茨海默病患者，每年花费卫生保健系统1720亿美元，而且这一数字还不包括个人花费的1100万美元。据估计，2050年1350万美国人将患阿尔茨海默病，如果没有开发出有效的新药，患者的花费将会达到1万亿美元。如果能够开发出延迟阿尔茨海默病进程的药物，将会使医疗花费节省4470亿美元。而据专业的医疗产业市场调查公司美国Decision Resources公司报告称，2019年阿尔茨海默病防治药物用量在法国、德国、意大利、日本、英国和美国将增长3倍。

摘自中国医药报2011.03.01期B2版

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