临床用药抗凝治疗反遭遇血栓形成

临床用药抗凝治疗反遭遇血栓形成

2010年12月24日 来源：中国医学论坛报 作者：浙江大学医学院附属第一医院 姜赛平 卢晓阳

关键词：抗凝;血栓

　　表 HIT分型及特点

　　图1 住院期间患者血小板计数的变化

　　图2 HIT和 HITT的病理生理过程
　　病例简介
　　患者男性，82岁，因“反复气急30余年，气急发作加重1周”入院。
　　患者近30余年反复出现气急、气促，通常每年发作2～3次，呈渐加重趋势，平日可在家中活动。1月前曾因气急发作于当地医院住院治疗，好转后出院。
　　1周前患者出现气急，无咳嗽、发热、胸痛、呕吐，于当地医院住院，症状加重。6天前行气管插管接受机械通气，近3天出现少尿，当地医院行血液透析1次。转院继续治疗。

　　体格检查
　　体温37.9℃，心率90次/分，呼吸20次/分，血压151/80
mmHg。意识不清，药物镇静状态。经口气管插管。双肺呼吸音粗，听诊可闻及湿音，无明显哮鸣音。心律不齐，心音强弱不等，未闻及杂音。四肢轻度水肿。
　　实验室检查
　　血常规：白细胞10.4×109/L，中性粒细胞94.1%，血小板117×109/L。肾功能：肌酐506 μmol/L，尿素氮 27.96
mmol/L。肝功能正常。C反应蛋白107 mg/L。
　　临床诊断
　　慢性支气管炎急性发作期，Ⅱ型呼吸衰竭，慢性肺源性心脏病，急性肾功能衰竭。
　　诊疗经过
　　患者入院后接受24小时血液滤过连续性肾脏替代治疗（CRRT），并将低分子量肝素3800 IU以50 ml生理盐水稀释，首剂静脉推注24
ml，之后以每小时2~4
ml维持管路抗凝。治疗期间，患者合并应用以下药物：头孢哌酮/舒巴坦、氨溴索、地高辛、莫沙必利、丙泊酚、多索茶碱、沙丁胺醇以及布地奈德等。
　　应用CRRT 5天后，患者肾功能渐恢复，每日尿量达600
ml，但血小板计数自117×109/L降至22×109/L，且双足跟部及右手拇指、食指和中指指端出现紫绀。医师予前列地尔、罂粟碱对症治疗后上述症状好转。第6天暂停CRRT治疗，患者血小板计数即回升至29×109/L，第8天升至48×109/L（图1）。

　　出现血小板减少后，患者未应用升血小板药物，其他治疗无变化。患者入院后血常规感染指标、C反应蛋白均持续降低，血小板计数减少与感染相关性不大。因此，高度怀疑本例患者的血小板计数减少与应用低分子量肝素有关，患者可能伴末梢血管血栓形成。

　　药师分析
　　药物应用特点
　　低分子量肝素是由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和较低的抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性，主要被用于抗血栓形成和抗凝治疗。患者应用低分子量肝素或肝素可能出现的不良反应主要包括肝素抵抗、出血、血栓形成、过敏反应、骨质疏松和脱发，其中最严重的并发症为肝素诱导的血小板减少症（HIT），如同时出现血栓形成，则称为肝素诱导的血小板减少症合并血栓形成（HITT）。

　　药物不良反应分析
　　根据发病机制和临床特点，HIT分为两类（表），其中Ⅰ型HIT最常见。Ⅱ型HIT属自身免疫反应，可致HITT，其发生机理为肝素在体内可与血小板因子4
（PF4） 形成复合物，该复合物作为免疫原刺激抗体产生，抗体除与复合物结合激活补体攻击血小板致血小板减少外，还可激活血小板导致血栓形成（图2）。
　　文献报告的HIT和HITT发生率为0～30%，与肝素分子量、用药剂量和给药途径等有关。通常就HIT发生率而言，低分子量肝素低于普通肝素，经皮肤给药低于静脉注射，但肝素剂量与HIT发生率无线性关系。

　　对于连续性血液滤过患者，为长时间维持滤器和体外循环血路的有效性，对无出血倾向者常选择体外肝素抗凝。低分子量肝素具有个体差异小、出血反应少的优点，逐渐成为血液滤过治疗中常用的抗凝方法。虽然文献报告低分子量肝素诱发的血小板减少症较多见，但低分子量肝素在用于CRRT患者的抗凝治疗时，由于其在单位时间内的给药量微小，且被用于体外抗凝，其不良反应在临床中常被忽视。本病例在排除合并用药以及感染因素导致的血小板减少症后，可推断为是由体外抗凝剂低分子量肝素诱导发生的血小板减少症伴血栓形成。停用CRRT后，患者的血小板计数即刻回升。

　　因此，通过本药案广大医务工作者应认识到，对于CRRT患者亦应重视体外抗凝剂低分子量肝素或肝素引起的不良反应，如血小板减少症、出血风险等，应常规对患者血小板计数以及凝血功能进行监测，以避免抗凝剂副作用的发生。

　　药师建议
　　对低分子量肝素或肝素引起的血小板减少症，如血小板计数＞50×109/L，可继续应用肝素，因为部分患者血小板可自行恢复正常，而停用肝素可使血栓症状加重或复发。如血小板计数＜50×109/L，则应立即停用肝素，数天内血小板计数即可恢复正常，且常在停药后的几小时血小板即开始升高，如须继续进行CRRT治疗可采用无肝素抗凝法。

不是很懂这些

肝素的主要清除方式，是结合血小板4因子，形成的复合物可以引起Ⅲ型变态反应，生成抗体，进而活化血小板，导致血栓的形成和血小板的大量损耗。肝素的这种不良反应发生率很低。

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