磺脲类药物所致的低血糖

磺脲类药物所致的低血糖

来源：http://www.univadis.cn/

作者：吕朝晖

    （一）病因及发病机制
　　人脑主要利用葡萄糖作为能量的来源。在正常情况下，大脑不能合成或储存葡萄糖，对葡萄糖浓度降低非常敏感。为了保护大脑功能的完整性，在低血糖时有几种保护性的生理机制。在人类，对血糖降低最早的反应是内源性胰岛素分泌受抑制并伴随着升糖激素的分泌增加。动脉血葡萄糖浓度在2.8~3.2mmol/L时会出现低血糖的症状，低血糖的症状具有异质性。肾功能受损和年龄增加都是低血糖发生的危险因素。随着年龄的增加，对低血糖的反应降低，低血糖症状表现得越来越不典型。在2型糖尿病强化治疗控制血糖，降低血管并发症的同时，会增加低血糖的发生率，严重的会造成不可逆的神经功能受损甚至是死亡。糖尿病低血糖的危险因素包括：①内源性胰岛素的缺乏，因为这预示着胰高血糖素的反应降低；②有低血糖和（或）无意识低血糖发生的病史；③强化的降糖治疗，血糖水平控制过低；④最近有活动量增加和（或）摄食减少；⑤嗜睡；⑥肾功能衰竭。
　　近年来，对磺脲类药物刺激胰岛素β细胞（B细胞）分泌胰岛素的分子机制认识也不断深入和完善，包括以下两条途径：①依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径；磺脲类药物通过特异性结合于β细胞膜上的SUR，使钾通道关闭，细胞内的K+外流受阻，因而胞内K+升高，细胞膜除极，从而触发L-型电压依赖的Ca2+通道开放，细胞外Ca2+内流增加，使胞浆内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶介导；②不依赖KATP通道的途径；近十年来发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的SUR结合。研究发现，3H标记的格列美脲和3H标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种相对分子质量为65000的蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭KATP而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用。磺脲类药物除对β细胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加10%~52%（平均29%），但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。

    （二）诊断
　　糖尿病磺脲类药物性低血糖症的诊断标准是：①有糖尿病和口服磺脲类药物的病史；②有中枢神经系统症状或交感神经兴奋症状；③有实验室检查的阳性结果，即血糖浓度<2.8mmol/L，此为常用的低血糖诊断标准；④给予葡萄糖治疗后症状好转。2005年，美国糖尿病协会低血糖工作组建议将糖尿病患者低血糖的诊断值调至≤3.9mmol/L。

    （三）治疗
　　糖尿病患者低血糖的治疗重在预防，预防各种导致低血糖发生的危险因素，对于老年患者如需选择磺脲类药物则应尽量选择作用时间短、作用缓和的药物。同时要做好糖尿病患者的教育工作，让其学会对血糖的自我监测，了解每一年龄段的患者血糖控制标准是有所不同的。对于那些合并有肝肾功能障碍或急性心、脑血管疾病的糖尿病患者，磺脲类药物是绝对禁忌的。
　　对于绝大多数可被患者察觉的、有症状的低血糖事件，可口服或静脉推注20g葡萄糖予以纠正，若15~20分钟后症状仍不能缓解或血浆葡萄糖水平仍很低可以重复给予。口服葡萄糖对血糖的纠正作用是短暂的，一般作用时间小于2小时。当发生低血糖的患者不愿意或者不能摄入碳水化合物时，不能给予患者镇静类的药物。胰升血糖素对2型糖尿病患者作用很弱，因为它在刺激肝糖原分解的同时可以刺激胰岛素的分泌。对于发生严重低血糖的患者，特别是由于使用磺脲类药物所致的低血糖患者，在静脉推注葡萄糖后要给予较长时间（24~72小时）的葡萄糖静脉滴注防止低血糖的再次发生，并至少观察三天，密切监测血糖水平。
　　每种磺脲类药物低血糖的危险性与其药代动力学相关，长效磺脲类药物发生低血糖的危险性最高，如氯磺丙脲、格列本脲以及长效的格列吡嗪。格列本脲较格列齐特会发生更多严重的低血糖事件，因为其降糖作用会持续24小时或更久。所以研究者做了很多努力旨在研究一种降糖效果好且低血糖发生危险低的磺脲类药物。格列美脲是一种长效磺脲类药物，其主要优点是与格列本脲相比，与β细胞上的受体亲和力低，胰岛素分泌能在空腹和餐后均降低。格列美脲促胰岛素分泌作用具有两个特点：一是呈葡萄糖浓度依赖效应。当血糖浓度升高时，促胰岛素分泌的水平增加，有利于血糖降低；当血糖浓度降低时，促胰岛素分泌的水平降低，有利于减少低血糖事件的发生。二是格列美脲能改善胰岛素的第一相胰岛素分泌，使得内源性胰岛素迅速生成，后者经门脉直接进入肝脏，抑制肝糖原分解，直接减少了患者对餐后胰岛素的需求；其独特的增加胰岛素敏感性作用使得外源性胰岛素的作用发挥得更充分，降糖效果更佳。
　　餐时血糖调节剂，瑞格列奈和那格列奈也是胰岛素的促泌剂，其在空腹状态下不会刺激胰岛素的分泌，因此低血糖的发生较磺脲类药物低。在一项为期一年的双盲、随机对照研究中，瑞格列奈和格列吡嗪、格列齐特、格列本脲相比，各组的血糖浓度没有显著差异。但低血糖的发生率在瑞格列奈组显著降低。

    [参考文献]
　　American Diabetes Association,Workgroup on Hypoglycemia.2005.Defining and reporting Hypoglycemia in Diabetes:A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia.Diabetes Care(28):1245～1249
　　Edith W,Alexander M,Tweel et al.2002.The Sulfonylurea Glyburide Induces Impairment of Glucagon and Growth Hormone Responses During Mild Insulin-Induced Hypoglycemia.Diabetes Care25(1):107～112
　　Nicola N,Zammitt M,Brian F.2005.Hypoglycemia in Type 2 Diabetes Pathophysiology,frequency,and effects of different treatment modalities.Diabetes Care,(28):12,2948～2961
　　Philipe,C,Stephenn D,Harry S.2003.Hypoglycemia in Diabetes.Diabetes Care,6:1902～1912

非常好！！

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非常感谢