药物相互作用的重要历史事件－节选自《药物相互作用基础与临床》

20世纪70年代之前，临床对药物的代谢了解很少，关注更少，药物代谢相关的知识被看作是仅有学术理论价值的东西，一些药物代谢酶方面的研究结果也没有引起临床的足够重视。当时药物数量相对较少，新药开发仅仅关注华法林和茶碱两个治疗窗窄的药物，临床意义的DIs少见。正如医学上的一些重大进步总是在总结一些灾难事件后才取得一样，发生在20世纪90年代的非镇静抗组胺药物与某些药物合用，因严重的药物相互作用而导致致死性的室性心律失常事件后，临床开始重视并在药物治疗中主动考虑药物相互作用的潜在危害。 “西力伐他汀（拜斯汀）”和“米贝地尔”等因上市后出现严重的药物相互作用而被迫撤市，此后，药物研发机构和制药公司也接受了惨痛教训，加强了药物在研发阶段和临床前阶段有关药物相互作用内容的研究，以降低药物的研发风险。2006年FDA发布了新药研发阶段和临床前研究中关于药物相互作用研究的指导原则（草稿） [26]，成为药物相互作用临床与基础领域的标志性事件。而对于临床来说，如何规避联合用药的风险，获得收益/风险比最大化是目前研究的热点。由于伦理方面的限制，目前临床药学工作者主要通过各种模型，利用体外数据定量预测体内药物相互作用风险。而体外的研究方法又多种多样多层次，如重组人CYP体外反应体系，Caco-2细胞筛选体系，肝细胞或活性肝组织代谢体系，动物试验等等。另外，计算机辅助药物相互作用研究系统也在开发、应用和不断完善之中。

1 特非那定（terfenadine）和阿司咪唑（astemizole） 特非那定为第二代非镇静抗组胺药物，1972年研制，1985年获FDA批准上市，和同期的阿斯咪唑（息斯敏）迅速成为受临床欢迎的抗过敏药物。但在1986-1996年间，WHO国际药物不良反应监测合作中心共收到17个国家976例抗组胺药的不良事件报告，几乎全部为第二代非镇静抗组胺药物所致。其中报告心脏毒性最多的是特非那定，因严重心律失常而致死者达98例；阿司咪唑为25例，氯雷他定（克敏能）13例，西替利嗪2例。1992年初，英国药物安全委员会(CSM)警告使用阿斯咪唑不要超过推荐剂量，并且不要与红霉素和酮康唑合用。1992年1月-1996年9月，英国药学工作者对《无镇静作用的抗组胺药是否会导致室性心律不齐》这一课题进行研究[27]，结果表明，无镇静作用的抗组胺药能关闭心肌钾离子通道并延长其动作电位，使QTc延长，最终发生尖端扭转型室性心动过速而致死。特非那定为前药，体内由CYP3A4代谢为非索非那定发挥抗组胺作用。当合用CYP3A4抑制药物如大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物时，特非那定经CYP3A4的代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道和静息电位的稳定性，发生室性心动过速而致死。FDA于1998年2月将其停用并建议撤市。在阿伐斯汀、阿斯咪唑、氯雷他定、特非那定和西替利嗪5种无镇静作用的抗组胺药中，阿斯咪唑诱发心律失常的相对危险率较高，主要是由于其代谢物对心脏仍有不良影响，1999年美国强生公司自愿在全球停止生产阿司咪唑。

2 米贝地尔（mibefradil）是一个典型的因广泛而严重的药物相互作用而撤市的药物。米贝地尔于1992年研制。经过3400例临床观察和FDA近15个月审查，于1997年8月批准上市。与以往钙通道（L通道）阻滞剂不同，它是一个T通道阻滞剂，因其疗效显著而迅速在34个国家广泛应用，在不到一年时间内处方的患者多达60万人。但随后却因为严重药物相互作用于1998年7月被罗氏药厂撤出市场，上市时间仅11个月。现在证实，米贝地尔是一个强效CYP450抑制剂，主要抑制CYP3A4和CYP2D6，导致许多心血管药物经此酶的代谢受阻而产生毒性作用[28]。比如有报道[29]，32例患者合用米贝地尔使美托洛尔血药浓度升高4-5倍，导致严重的心动过缓。也有报道[30]4例米贝地尔与β受体阻滞剂合用导致严重心源性休克，其中1例死亡，这些β受体阻滞剂包括普萘洛尔，纳多洛尔和缓释美托洛尔。此外，米贝地尔能使环孢素血药浓度升高2-3倍，使奎尼丁的AUC增加50%，也能明显抑制特非那定、阿司咪唑、西沙比利的代谢，增加这些药物的心脏毒性；也抑制辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的代谢，显著增加他汀药物的肌肉毒性，等等。

3 氟尿嘧啶和索立夫定（sorivudine） 1993年日本发生了5-氟尿嘧啶（5-Fu）和索立夫定药物相互作用的事件[31-32]，导致15名合并带状疱疹感染的癌症患者死于中毒，其中3例死于5-FU的前体药物替加氟。后来研究证实，索立夫定在肠道菌群作用下代谢为 (E)-5-(2-bromovinyl)uracil（BVU），BVU在体内被二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代谢为二氢-BVU，二氢-BVU能与DPD不可逆的结合而失活。DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢的限速酶，它将85%的5-FU不可逆的转换为无生物活性的代谢产物二氢氟尿嘧啶（5-FUH2），DPD的抑制失活导致5-Fu蓄积中毒，表现为严重的骨髓抑制、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻等中毒症状。

4 拜斯亭(西力伐他汀钠) 与吉非贝齐事件 拜斯亭是拜耳公司于1997年在德国和美国等国家推出的降低密度胆固醇的新药，它是一种脂溶性较强的HMG-CoA还原酶抑制剂，但是药物本身能导致罕见的横纹肌溶解症，当与降甘油三酯的药物吉非贝齐合用时，可以明显加重肌肉毒性。尽管此后厂家在说明书中注明西力伐他汀禁止与吉非贝齐合用，美国报道的31宗与拜斯亭有关的命案中，仍有12宗同时合用了拜斯亭和吉非贝齐。此后发现，CYP3A4抑制剂都能显著升高西力伐他汀（CYP3A4底物）的血药浓度，会加剧其肌肉毒性。拜耳制药公司于2001年8月将该药全面撤出市场。

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