亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗生素与丙戊酸存在临床意义的药物相互作用

这是我在临床遇到的一个药物相互作用案例，并进行了文献检索后综述给大家参考。
这也是即将增补到《药物相互作用基础与临床》中的内容。


1 病例报告
1.1 病例报告并文献汇总  临床经常会遇到服用丙戊酸的癫痫患者出现严重感染，特别是ESBL（+）的G-杆菌感染时要应用碳青霉烯类药物进行抗感染治疗。笔者在临床就遇到美罗培南和丙戊酸（VPA）合用的病例。
患者男，86岁，身高184cm，体重90kg。患者有癫痫病史，自2005年一直口服苯妥英钠0.1g tid，2010年初罹患类天疱疮而应用强的松治疗，考虑到苯妥英钠会诱导CYP3A4而加快强的松的代谢，临床将苯妥英钠逐渐换成丙戊酸治疗，丙戊酸的剂量为0.4g tid，血药浓度逐渐由16.72mg/L（1月25日）增至19.0 mg/L（2月1日）、31.0 mg/L（2月11日）36.65 m（2月25日），患者癫痫控制良好。后来出现了严重肺部感染，经细菌培养和药敏试验，给予美罗培南（1g q8h）治疗。随后观察到患者的丙戊酸血药浓度从36.65 mg/L（2月25日）逐渐降至3.13 mg/L（3月25日），将丙戊酸的剂量增至0.4g tid，同时0.2g QN，丙戊酸的血药浓度升至5.77（3月29日）。在无法确认原因的情况下，停用了美罗培南，丙戊酸的血药浓度随后升至47.40（4月15日）并维持在这个水平。
     检索Medline数据库发现，目前为止有35例关于碳青霉烯药物与丙戊酸存在临床意义的不良药物相互作用的报告，见表1。其中日本久留米大学的Nagai等[1]早在1997年就报道了帕尼培南和VPA可能存在药物相互作用。De Turck等[2]随后也报道了美罗培南能显著降低丙戊酸的血药浓度。川崎医学院的Yamagata等[3]报道了3例患者合用帕尼培南/倍他米隆使VPA的血清浓度降至初始值的0%-40%，其中2例患者出现癫痫发作。

表1 文献报道的碳青霉烯抗生素与丙戊酸不良药物相互作用病例  

最近的1例报告是2009年中国华山医院的学者Gu等[15]报道的，患者为85岁的中国男性住院患者，因肺炎和中风后癫痫，两次合用美罗培南和VPA治疗，发现VPA血浆浓度显著降低。第一次时没有出现癫痫发作，当患者因肺炎治疗3个月后，再次合用美罗培南9天后出现了癫痫发作。Haroutiunian等[16]回顾性的评价了最近24个月36例住院患者合用后的特性。合用美罗培南后患者VPA的平均血浆浓度从（50.8±4.5）降至（9.9±2.1）mg/L。停用美罗培南7天后VPA的血浆浓度持续低下，第8-14天逐渐升高至美罗培南合用前的治疗浓度。合用美罗培南显著降低VPA的血浆浓度，一般发生在合用药后的24h，由于VPA的抗癫痫活性与VPA的血浆浓度相关，因此建议临床避免合用。目前，日本的卫生福利部（The Ministry of Health and Welfare）禁止碳青霉烯抗生素与VPA的合用。
1.2 发生药物相互作用的病例特点 综合分析表1，可以简单总结碳青霉烯类药物与丙戊酸发生不良药物相互作用的特点：1）VPA血药浓度降低显著，从45%到95%，平均降低74%；2）VPA血药浓度的降低通常不引起癫痫发作，在报道的35例个案中仅有12例出现癫痫发作（34%），一般在合用药物后的第2-16天，平均在（6.1±4.1）天；3）以美罗培南最多见（22/35），其次为帕尼培南（7/35）和亚胺培南（5/35），厄他培南仅有1例；4）药物相互作用的发生与年龄和性别没有关系；5）癫痫的发作也与年龄、性别、丙戊酸的血药浓度没有关系；
2药物相互作用机制研究
自从1997年报道帕尼培南和丙戊酸存在显著的不良药物相互作用以来，关于碳青霉烯药物与VPA相互作用的机制研究就一直在进行探索。目前为止，关于碳青霉烯类药物与丙戊酸相互作用的机制研究主要集中在VPA的吸收、分布、代谢和排泄方面。
2.1 碳青霉烯类抗生素影响了VPA的吸收  Kojima等[17]最早通过大鼠体内研究，发现帕尼培南通过抑制VPA的肠肝循环（作者分析可能是通过影响肠道菌群）而降低VPA的血药浓度。
Torii等[18]考察了亚胺培南对VPA大鼠体内药动过程的影响。结果发现，静脉合用亚胺培南30mg/kg使口服VPA的Cmax降低；然而，亚胺培南不降低静脉给予VPA 的Cmax。进一步通过原位血管-小肠肠腔灌注研究发现，亚胺培南（0.5 mM）能减少VPA从肠腔向血管中的转移，据此推测亚胺培南可能减少VPA的肠道吸收而降低口服VPA的血浆浓度。此后，Torii等[19]通过Caco-2细胞模拟肠道跨上皮运输过程，考察了亚胺培南和帕尼培南对VPA吸收方面的影响。结果发现，亚胺培南和帕尼培南浓度依赖性地抑制 [14C]-VPA从顶端到基底侧（apical-to-basolateral side）穿越Caco-2单细胞膜。但对Caco-2细胞摄取VPA没有影响。进一步作证了碳青霉烯药物能抑制VPA经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收，而降低VPA的血浆浓度。
2.2 碳青霉烯类抗生素影响了VPA的代谢和排泄过程  Yamamura等[20]通过大鼠体内和体外研究考察药物相互作用的机制。对正常SD大鼠或肾脏切除或肝脏切除的SD大鼠预先给予帕尼培南或不做帕尼培南预处理，然后静脉给予VPA 30 mg/kg，结果发现，与对照组相比，合用帕尼培南使正常大鼠和肾脏切除大鼠的VPA的半衰期显著缩短，总清除率升高，但是切除肝脏的大鼠VPA的体内处置过程没有受到影响。因此推测药物相互作用的部位是肝脏。试验中还发现，帕尼培南不影响肝脏对VPA的摄取，但可以促进VPA代谢为葡萄糖醛酸化的丙戊酸（VPA-G），从而降低了血浆游离VPA水平。VPA是在UGT催化下，与UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）结合形成VPA-G。因此随后，Yamamura等[21]进一步通过大鼠考察了帕尼培南对UGT活性和肝脏UDPGA水平的影响。结果发现，帕尼培南在体内和体外对UGT代谢VPA的活性没有影响，但是通过大鼠体内研究发现，帕尼培南使肝脏UDPGA水平约升高1.7倍[对照组（434.5±65.5）nmol/g肝脏；美罗培南组（755.2±92.3）nmol/g肝脏]，而体外的研究显示，UDPGA升高将导致VPA-G水平随之升高。
Yokogawa等[22]给予家兔VPA 75mg/kg，或VPA 75mg/kg+美罗培南300mg/kg。结果发现，美罗培南使VPA的清除率升至对照组的1.5倍（从4.28升至6.09 mL/min/kg），其β氧化物2-en-VPA和VPA-G的AUC分别降低约55% 和78%，对照组和美罗培南组的VPA累积尿排泄率分别为剂量的0.54%和0.62%，而VPA-G的累积尿排泄率分别为 45.6%和62.5%，即美罗培南使VPA-G的尿排泄率显著升高。该研究还发现，静脉给予VPA-G 33.8 mg/kg后，美罗培南组VPA-G的AUC没有显著变化，但游离的VPA血药浓度仅为对照组的一半。提示美罗培南可能抑制肝脏中VPA-G的水解，增加VPA-G的排泄而加快VPA的肾脏清除过程。
Nakajima等[23]以猴的肝脏切片进行体外研究发现，碳青霉烯药物可以增加VPA-G的合成速率，而通过猴的肝微粒体试验没有发现这个现象。通过猴和大鼠肝匀浆试验发现，碳青霉烯药物能抑制VPA-G的水解。大鼠体内研究也证实，单独给予大鼠VPA-G后血清中存在游离的VP A，而合用碳青霉烯药物后血清中VPA的水平忽略不计，进一步证实碳青霉烯药物可通过抑制VPA-G的水解降低血浆中游离的VPA水平。
最新的研究发现，乙酰肽水解酶（acylpeptide hydrolase，APEH）可能是碳青霉烯类药物抑制VPA-G水解的核心环节。Suzuki等[24]从人肝脏胞质中纯化出VPA-G的水解酶APEH。研究发现，APEH是胞质中单一的碳青霉烯类抗生素敏感的VPA-G水解酶。而且，重组的人APEH也可以被帕尼培南抑制。虽然胆碱酯酶抑制剂和羧基酯酶抑制剂也能轻微抑制胞质中VPA-G的水解活性，β-葡萄糖醛酸酶在APEH耗竭的胞质中仍然具有活性，但是VPA-G的水解过程完全被阻断。提示胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶几乎不参与VPA-G的水解，而APEH在VPA-G水解中起关键作用，这也是碳青霉烯类药物主要的抑制靶点。
2.3碳青霉烯类抗生素影响了VPA的分布  碳青霉烯可能通过提高红细胞中VPA的水平而降低血浆VPA水平。Omoda等[25]静脉给予大鼠亚胺培南或帕尼培南＋VPA后，碳青霉烯药物显著降低VPA的血浆浓度，但是碳青霉烯药物不影响血浆中总的VPA水平。Omoda同时报道临床有2例患者合用VPA和亚胺培南后，游离的VPA血浆浓度降低约40%-60%，但红细胞中VPA的水平升高，和大鼠体内的研究一致。
多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated proteins，Mrps）是ATP依赖的主动转运蛋白，丙磺舒和吲哚美辛可以抑制其转运活性。试验用的底物DNP-SG可以通过高亲和力和低亲和力两种系统转运，目前已知帕尼培南能抑制高和低亲和力转运系统。Ogawa等[26]通过大鼠红细胞膜体外研究发现，[3H]-VPA经Mrps的转运过程是ATP依赖的，这个过程可被碳青霉烯药物如帕尼培南抑制。但是，当ATP缺乏时，碳青霉烯药物对VPA的转运抑制作用消失。

3 小结
合用碳青霉烯类抗生素可使VPA的血浆浓度显著下降，可能与碳青霉烯药物影响了VPA的吸收、分布和代谢有关（见图1）。在吸收环节，碳青霉烯类抗生素抑制肠道转运体对VPA的吸收，减少肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶，抑制了VPA-G的肠肝循环；在肝脏代谢环节，碳青霉烯类抗生素提高UDPGA的含量，增强UGT活性，抑制乙酰肽水解酶，显著抑制VPA-G水解为VPA的过程；在分布环节，碳青霉烯类抗生素通过抑制Mrps转运体，减少了VPA从红细胞到血浆的分布；在排泄环节，碳青霉烯类抗生素通过增高VPA-G水平，促进VPA-G经肾脏的排泄。
鉴于碳青霉烯类抗生素如美罗培南、帕尼培南、比阿培南和亚胺培南能显著降低丙戊酸的血浆浓度，具有临床意义的不良药物相互作用后果，临床应该避免合用。对于必须应用碳青霉烯类抗生素的患者，要逐渐将丙戊酸更换为其它的抗癫痫药物。

图1 丙戊酸的体内代谢过程

参考文献
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师兄，好久不见，分外亲切，前来学习了...

非常不错的例子，资料也很详实

您好，我来自台湾的药师，在临床服务时也发现carbapenem antibiotics与valproic acid并用时，valproic acid浓度会下降，国外资料多以meropenem与valproic acid交互作用案例较多，甚至指出只并用24小时候，valproic acid浓度会下降50%以上，造成病患seizure控制不稳定，其他的carbapenem antibiotics也有案例发生，若临床上须定并用此两者药物时，valproic acid剂量须增加，一旦感染控制好，移除carbapenem antibiotics时，须调低valproic acid的剂量，并须作血中浓度监测。