解读2007年ESC非ST段抬高急性冠脉综合征诊疗指南

解读2007年ESC非ST段抬高急性冠脉综合征诊疗指南
《中国处方药》网络版 [第67期]   发行日期：2007-11-8
新指南的亮点主要体现在4个方面：
    ①提出“出血和缺血同样重要，均增加病死率”；
    ②抗凝药物选择时，有效性和安全性均充分考虑；
    ③慢性肾脏疾病在NSTE-ACS中的评价及作用；
    ④明确早期介入治疗的指征和时机。
    根据相关研究结果，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）与非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的1年累计死亡率是相似的，但STEMI患者死亡多发生在发病早期，而NSTEMI的死亡则在1年内逐渐出现（见图1），因此NSTEMI也需要积极的治疗。2007年6月14日，欧洲心脏杂志（European Heart Journal）网站在线提前发布了2007年欧洲心脏病学会（ESC）关于非ST段抬高急性冠脉综合征（ACS）的诊疗指南。指南中关于NSTE-ACS的治疗主要包括以下几个方面：抗缺血药物；抗凝药物，包括普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWHs），磺达肝癸钠，比伐卢定；抗血小板药物，包括阿司匹林、氯吡格雷、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂；以及血运重建。

    该指南的亮点主要体现在4个方面：①提出“出血和缺血同样重要，均增加病死率”；②抗凝药物选择时，有效性和安全性均充分考虑；③慢性肾脏疾病在NSTE-ACS中的评价及作用；④明确早期介入治疗的指征和时机。

重视出血风险

    2007年ESC指南中在关于出血的风险方面的最新观点是：①出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险；②NSTE-ACS的急性期，严重出血发生率与死亡率同样高；③预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可显著降低死亡、心肌梗死和卒中的风险；④出血的风险分层应当成为决策过程中的一部分。

    近年来此方面的大型研究是OASIS-5以及OASIS-6研究，OASIS-5研究的结果最早在2005年的欧洲心脏病会议上公布，随后发表在2006年的新英格兰医学杂志中（NEJM 2006;354:1464）。该研究入选了20 078例不稳定心绞痛和非ST段抬高MI患者，发病均在24 h以内。随机给予磺达肝癸钠（Fondaparinux Sodium 2.5 mg qd）和依诺肝素（1 mg/kg bid）皮下注射治疗，并比较其疗效和不良反应发生率。主要观察终点是9天内出现死亡、心肌梗死以及顽固性局部心肌缺血的复合事件发生情况。主要不良事件是9天内出现大出血的情况。结果表明9天内死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但磺达肝癸钠组严重出血减少50%。而且随着时间的延长，磺达肝癸钠组的优势更加明显，30天时其效果较好，第6个月时，磺达肝癸钠组的终点事件的发生率显著降低。

    数据表明，磺达肝癸钠组死亡率的降低与出血发生率的降低直接相关。30天时，依诺肝素组的死亡例数增加57例，其中39例（68%）患者的死亡与出血有关。

    该研究表明出血并发症与死亡率直接相关，并且支持磺达肝癸钠在NSTE-ACS患者的抗凝治疗中优于低分子肝素，尤其是在出血并发症方面。
新型抗凝药物及抗凝治疗建议

     新指南中关于抗凝治疗的建议如下：

    除给予抗血小板治疗外，建议对所有患者进行抗凝治疗（I-A）。

    应该根据缺血和出血事件发生的风险选择抗凝药物（I-B）。有数种抗凝药物可供选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠、比伐卢定 。具体应用取决于所采取的策略：紧急侵入性治疗、早期侵入性治疗或保守治疗（I-B）（见“处理策略”部分）。

    采取紧急侵入性治疗策略时，应该立即开始使用UFH（I-C）或依诺肝素（Ⅱa-B）或比伐卢定（Ⅰ-B）。

    非紧急情况下, 只要尚未决定采取早期侵入性治疗亦或保守治疗策略：基于其最有利的疗效/安全性特点，建议使用磺达肝癸钠（I-A）；依诺肝素的疗效／安全性低于磺达肝癸钠，仅当出血风险较低时才应该考虑使用（Ⅱa-B）；LMWH（依诺肝素除外）或UFH相对于磺达肝癸钠的疗效／安全性尚不明确，故建议这些抗凝药不能优先于磺达肝癸钠使用 （Ⅱa-B）。

    行PCI时，若最初使用的抗凝药物是UFH （I-C）、依诺肝素（Ⅱa-B）或比伐卢定（I-B），应在术中继续使用；若使用磺达肝癸钠 ，必须加用标准剂量的UFH（50～100 IU/kg，单次注射）（Ⅱa-C）。

    侵入性治疗后24小时内可以停用抗凝药物（Ⅱa-C）。采取保守治疗时，磺达肝癸钠、依诺肝素或其他LMWH可继续使用至患者出院时（I-B）。

    关于抗凝治疗的建议中，强调了有效性和安全性均应充分考虑，并增加了2种新型的抗凝药物：磺达肝癸钠和比伐卢定（bivalirudin）。

    磺达肝癸钠是一种生物合成的Ⅹa抑制剂，OASIS-5及OASIS-6试验均证明，磺达肝癸钠治疗的获益明确优于依诺肝素，而且其出血和缺血的相对风险显著降低，在这一方面，该指南填补了原先治疗建议中的空白。但是，导管血栓问题是磺达肝癸钠面临的一个问题。虽然使用Ⅹa抑制剂后，PCI的一些合并症如假性动脉瘤和大血肿的发生率降低，但是使用磺达肝癸钠后，导管血栓的发生率却是增加的，但是为避免血栓可以在PCI术中按标准剂量应用肝素，可降低导管内血栓问题，而不增加出血风险。

    比伐卢定，一种新型的直接凝血酶抑制剂，是水蛭素的类似物，于2000年被FDA批准上市。但是目前关于比伐卢定不同研究方案的比较之间存在偏倚；而且短期和长期随访结果表明，出血风险的降低对于转归无影响。

抗血小板治疗

    目前，在NSTE-ACS的抗血小板药物治疗主要包括阿司匹林、肝素、血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂以及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂。在阿司匹林的基础上，2004年的ACC/AHA指南和ACCP共识推荐ADP受体拮抗剂氯吡格雷用于所有直接PCI患者。但是关于氯吡格雷治疗的负荷剂量是600 mg还是300 mg，尚无定论；目前新型的ADP受体拮抗剂正在研发中（正在进行的试验有TRITON、PLATO以及CHAMPION），其疗效如何，尚需等待这些试验结果的揭晓。

    关于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂治疗的最佳时机（预先使用还是延期使用），ACUITY Timing（急性插管和紧急介入治疗分类策略）试验在实施早期介入治疗策略的中危和高危ACS患者中对这一问题进行了研究。随机分配9 207例患者接受常规上游应用（n =4 605）或延期选择性应用（n =4 602）糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗，患者来自17个国家的450个医学中心。该项研究的结果发表在今年的《美国医学会杂志》（JAMA）中，结果显示，与延期治疗组相比，上游治疗组糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的应用率较高（98.3% vs. 55.7%），用药时间较长（18.3 vs. 13.1小时）。但是，这些差异并没有转化为临床结局的不同。其主要观察终点——30天时死亡、心肌梗死或非预期血运重建的复合终点，延期治疗组患者的发生率是7.9%，上游治疗组的发生率是7.1%，没有统计学差异。而且两种治疗策略30天的临床结局（缺血和大出血的复合终点）几乎相同。令人期待的ACUITY Timing试验并未给出关于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂最佳治疗时机的明确结果。

    1.在新指南中，ESC关于口服抗血小板药物的应用建议如下：

    建议阿司匹林用于所有无禁忌证的NSTE-ACS患者，起始负荷剂量为160～325 mg（非肠溶型）（I-A），长期维持剂量为75～100 mg（I-A）。

    建议所有患者立即服用负荷剂量氯吡格雷300 mg，以后每日75 mg（I-A）。除非有极高的出血风险，氯吡格雷应该持续应用12个月（I-A）。

    有阿司匹林禁忌证的患者，均应该给予氯吡格雷替代（I- B）。

    考虑进行侵入性干预/PCI的患者，为了能更迅速地抑制血小板功能，可以使用氯吡格雷600 mg负荷剂量（Ⅱa-B）。

    已服用氯吡格雷又需要进行CABG的患者，在临床情况允许时，外科手术应推迟至停用氯吡格雷5天后进行（Ⅱa-C）。

    2.关于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的应用建议如下：

    中高危患者，尤其是有肌钙蛋白升高、ST 段压低、或糖尿病者，建议在使用口服抗血小板药物的基础上，加用依替巴肽或替罗非班作为早期初始治疗（Ⅱa-A）。
应该根据缺血和出血的风险来选择抗血小板药物和抗凝药物的联合应用（I-B）。

    在冠状动脉造影前接受依替巴肽或替罗非班初始治疗的患者，PCI术中和术后应该维持使用原来的药物（Ⅱa-B）。

    对于未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划行PCI的高危患者，建议在血管造影后立即使用阿昔单抗（I-A）。这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用效果尚未确定（Ⅱa-B）。

    糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂必须与1种抗凝药物联合应用 （I-A）。

    比伐卢定可以作为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂+UFH/LMWH的替代药物（Ⅱa-B）。
特殊情况和人群

    新指南中对有特殊情况和人群的ACS的治疗给出了有关建议，包括老年患者、女性患者、糖尿病患者、贫血患者、长期药物治疗以及有慢性肾脏疾病的患者。其中关于慢性肾脏疾病患者的建议为该指南的一个亮点，值得关注。

    2005年发表在EHJ的研究表明（EHJ 2005;26:2285），接受普通肝素（UFH）治疗以及低分子肝素（LMWH）治疗的患者，其肌酐清除率（CrCl）水平越低，则院内死亡率和出血的发生率就越高（见图2），由此提示有慢性肾脏疾病的ACS患者，其肌酐清除率与死亡率及出血并发症的发生率明确相关。

    新指南中关于慢性肾脏疾病（CKD）患者的建议如下：

    应该对每位NSTE-ACS住院患者计算CrCl和/或GFR（I-B）。需要特别关注老年、女性和低体重患者，因为即使接近正常的血清肌酐水平，也可能伴有低于预期的CrCl和GFR水平（I-B）。

    无禁忌证的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗（I-B）。

    对于CrCl<30 mL/min或GFR <30 mL&#8226;min-1&#8226;1.73m-2的患者，建议小心使用抗凝药物，有些药物必须进行调整剂量，有些药物则禁忌使用（I-C）。

    CrCl<30 mL/min或GFR<30 mL&#8226;min-1&#8226;1.73m-2时，建议使用UFH，根据aPTT调整剂量（I-C）。

    肾功能衰竭患者可以使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂。依替巴肽和替罗非班需要调节剂量，应用阿昔单抗时建议进行出血风险的仔细评估（I-B）。

    CrCl<60 mL/min的CKD患者发生缺血事件的风险很高，因此无论何时应该尽可能进行侵入性评估和血运重建术（Ⅱa-B）。

    建议采用适当的措施降低造影剂肾病的风险（I-B）。

明确早期介入治疗的指征和时机

    目前ACS介入治疗的应用正在逐渐增加。据Lancet杂志2005年的一篇报道（Lancet 2005;366:914），侵入性策略与保守策略的死亡、心肌梗死以及因ACS再次入院的发生率，随着随访时间的延长，而逐渐显示出差异，随访达到5年以上时，侵入性治疗死亡、心肌梗死以及因ACS再次入院的发生率为16.6%，而保守治疗为20.0%，比值比（OR）为0.78，95%CI为0.61～0.99，P =0.044，有统计学差异。由此支持了介入治疗在ACS治疗中的应用。但是掌握介入治疗的指征和时机非常重要。

    2007年的ESC指南中指出，患者就诊后应进行各种检查或评估，进行鉴别诊断，并对确诊的患者进行危险分层，以此为基础给予不同的处理策略。建议在此过程中进行的检查和评估包括以下几个方面：常规临床生化检查，特别是肌钙蛋白 （就诊时和6～12小时后）和根据诊断流程的其他标志物（如：D-二聚体、BNP、NT-proBNP ）；重复、或最好连续监测ST段变化（若条件允许）；根据不同鉴别诊断（如：主动脉壁夹层、肺栓塞）进行超声心动图、MRI、CT 或核医学检测；评价抗心绞痛治疗的效果；风险评分评估；出血风险评估。

    有以下症状或体征的高危患者，应在120分钟之内行紧急介入治疗：难治性心绞痛 （如：无 ST段异常的进展型心肌梗死）；强化抗心绞痛药物治疗仍反复发生心绞痛，伴有ST 段压低（>2 mm）或T波倒置较深；心力衰竭或血流动力学不稳定的临床症状（“休克”）；致命性心律失常（心室颤动或室性心动过速 ）。

    出现以下情况的高危患者，应在72小时之内行早期介入治疗：肌钙蛋白水平升高；ST 段或 T 波动态改变（>0.5 mm）（有或无症状）；糖尿病；肾功能减低（GFR<60 mL/min/1.73m2）；LVEF<40%； 心肌梗死后的早期心绞痛；PCI 后6个月内；曾行CABG；风险评分提示中度至高度风险；

    属于以下情况的不存在高风险的患者，则可行择期介入治疗：无反复发作胸痛；无心力衰竭体征；初次或第二次ECG（6～12小时）未见异常；肌钙蛋白未见升高（就诊时及就诊后6～12小时）。■

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