【转】降压药物的联合应用

□北京大学人民医院 王鲁雁

目前众多证据已证实，抗高血压药物带来的获益主要源于血压的降低，因此理想控制血压已成为高血压治疗及其并发症防治的重点。大量临床研究结果显示，半数甚至更多患者需两种或更多的药物才能达到目标血压，也就意味着多数高血压患者面临是否联合用药以及联合用药方案选择的问题，了解联合用药的应用范围及不同方案的利弊特点将有助于合理制定联合用药方案。

联合用药的必要性和适用对象

大量研究已证实多数高血压患者需联合应用药物控制血压。其中HOT研究发现，对于基线舒张压在100～115mmHg的高血压患者，如需使90%以上的患者舒张压降至90mmHg以下，70%的患者必须采用联合药物治疗（Hansson L.1999）。ALLHAT研究结果显示，在伴有心血管病危险因素的高血压患者中，随访第6个月时接受单药治疗比例约70%，研究结束时63%的患者应用2种或更多的降压药物方能使67%的患者收缩压达标、92%舒张压达标，提示随着随访时间的延长患者所需降压药物的数量逐渐增加，更多的患者从单药治疗转向联合治疗（Cushman WC,Ford CE,Cutler JA,etal.2002）。而LIFE研究在进行到6个月时，接受氯沙坦或阿替洛尔与噻嗪利尿剂联合治疗的病人比例已为70%，研究结束时则增至80%以上（Dahlöf B,Devereux RB,KjeldsenSE,etal.2002）。关于脑卒中患者的PROGRESS研究同样显示，联合治疗组血压水平及再发脑卒中均明显低于单药治疗组（PROGRESS Collaborative Group.2001）。针对合并糖尿病患者的UKPDS、关于肾病患者的RENAAL、IDNT等研究得出相似结论。上述研究显示：在中度以上高血压、高危高血压及合并糖尿病、肾病等疾病的患者中，半数或更多的患者需要应用两种或更多的药物才能良好控制血压。

以往高血压治疗采用阶梯式治疗，患者的初始治疗多选用单药治疗，如血压未达标则加用另一种降压药物联合治疗，故长期以来临床降压药物的联合多用于单药治疗血压控制不良的患者，未被作为常规初始治疗。目前我国高血压指南也没有对联合用药对象进行明确界定及推荐。然而，阶梯式治疗存在达标率低、达标时间延长、患者依从性差等缺点。基于众多循证医学证据的支持，2003年美国高血压指南JNC7提出：收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg，无强制用药适应证的患者，可选择两种药物联合应用作为初始治疗。同年欧洲高血压指南提出下述3类患者可选择联合用药作为初始治疗：①血压显著升高；②心血管危险分层为高危或极高危；③与普通患者相比，目标血压需控制更低的患者。指南指出：如患者血压高于目标值20/10mmHg，或者中度血压升高伴有多个心血管危险因素或亚临床靶器官损害、糖尿病、肾病及相关心血管疾病，上述患者无论由于基线血压较高还是需要达到更低的目标血压，均需用药后达到更大的降压幅度，单药治疗难以达到。此后Weber等研究者对VALUE研究数据进行分析，发现6个月内血压控制良好的患者终点事件明显低于血压控制不良者，同时1个月内降压疗效好的患者终点事件同样减少，提示早期控制血压将给患者带来获益（Weber MA,JuliusS,KjeldsenSE,etal. 2004）。而初始联合用药是早期良好血压控制的重要手段，该分析结果也为指南提供了依据。

联合用药的原则

高血压是一种慢性异质性疾病，多种机制参与其中。不同种类的降压药物作用机制多不同，可通过不同途径产生降压作用，在联合使用时可多途径干预血压的升高，并有可能阻断机体因药物干预产生的代偿反应，发挥协同作用。降压药物须长期服用，多数药物的不良反应存在剂量依赖性，联合用药可降低每种药物的服用剂量，减少或避免不良反应的发生，还可中和彼此的不良反应。但并非所有不同类型降压药物的联合都合适，降压机制相似的两类药物可能很难起到全面干预血压的作用，同时又可能诱导机体产生相同的代偿反应；而不良反应相似的药物长期联合应用则可增加不良反应的发生几率，因此联合用药原则如下：①两种药物降压机制不同且互补；②有证据证实两种药物联合应用后降压疗效更佳；③联合用药可抵消或减少单个药物的不良反应，增加患者的耐受性。

联合用药方案

目前临床用于一线治疗的降压药物共有5类：利尿剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β受体阻滞剂，下述8个联合用药方案曾经或正在临床应用并得到指南推荐。

1.噻嗪类利尿剂与ACEI或ARB

已有大量循证医学证据显示，肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂ACEI或ARB具有降压以外的靶器官保护和糖代谢的改善作用。LIFE研究显示，在血压控制相似的情况下，以氯沙坦为基础的治疗与以阿替洛尔为基础的治疗相比，心脑血管终点事件的减少更显著（DahlöfB,DevereuxRB,KjeldsenSE, etal.2002）。荟萃分析也提示含有RAS抑制剂ACEI或ARB的治疗方案，心血管终点事件和新发糖尿病比不含RAS抑制剂者明显减少，提示RAS抑制剂可能具有降压以外的心血管保护作用。噻嗪类利尿剂主要通过增加钠排泄、减少血浆和细胞外液容量产生降压作用，同时也可减少小动脉壁平滑肌细胞钠离子含量，降低其对缩血管物质的反应，上述两种作用均可导致肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活，中和其降压作用。如与RAS抑制剂ACEI、ARB联合应用可减少利尿剂对该系统的不良影响，同时可增加ACEI、ARB的降压疗效。另一方面，利尿剂存在明显的量效关系，在小剂量应用时血压达标率仅为25%，增加剂量后可达到40%，但其不良反应随之增加，小剂量与ACEI、ARB联合应用即可增加降压疗效又可减少对糖脂代谢、血钾的影响。

现已有很多临床研究证实该联合方案的有效性及获益。ADVANCE研究结果显示，2型糖尿病患者应用培哚普利与吲达帕胺复方制剂治疗，治疗组血压明显低于安慰剂组，且严重大血管或微血管事件的相对危险度降低9%、心血管死亡降低18%、全因死亡降低14%（ADVANCE Collaborative Group. 2007），之后该研究的肾病亚组分析显示，伴有慢性糖尿病肾病的患者获益更大（Lambers Heerspink HJ,Ninomiya T,Perkovic V,etal.2010）。HYVET研究则发现80岁以上老老年高血压患者应用吲哒帕胺和培哚普利治疗与安慰剂比较，随访2年后血压平均降低15.0/6.1mmHg，同时脑卒中降低30%、脑卒中死亡降低39%、全因死亡降低21%、心血管死亡降低23%、心衰降低64%（Beckett NS, Peters R, Fletcher AE,etal.2008），证实了降压治疗在老老年高血压患者中的获益，也提示利尿剂与ACEI的组合在降压幅度及耐受性方面均适用于老老年高血压患者。ARB类药物如氯沙坦除可在受体水平阻断RAS，还可减少肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，与利尿剂联用还可减少其对于血尿酸的影响。现已有多项临床研究涉及噻嗪类利尿剂与ARB联用作为轻中度及严重高血压的初始治疗，与增加ARB单药治疗剂量相比，血压疗效更好，且不良反应减少（Salerno CM,DemopoulosL,MukherjeeR,

etal.2004;NeutelJM,FranklinSS, OparilS,etal.2006;Lacourcière Y,NeutelJM,SchumacherH,etal. 2005）。

2.CCB与ACEI或ARB

CCB通过阻断平滑肌细胞膜上的钙通道，扩张外周动脉血管，有效降低血压且可减少心脑事件尤其脑卒中事件的发生，其所带来的获益已得到SYST-EUR、SYST-CHI、HOT、FEVER、VALUE、CAMELOT、INSIGHT等大规模临床研究的证实。但二氢吡啶类CCB在血压降低同时会导致交感神经及RAS反射性兴奋，削弱其所带来的心血管获益；RAS抑制剂ACEI或ARB可抑制CCB诱发的交感及RAS系统激活，两者联用可增加降压幅度，协同发挥靶器官保护作用（Weir MR.2007），更为有效地减少心血管事件的发生，同时减少CCB心悸、踝部水肿等不良反应。在合并糖尿病的患者中，研究发现联合应用CCB和ACEI作为初始治疗与单独使用大剂量ACEI相比，能更有效地控制血压（Tobe S,Kawecka-Jaszcz K, Zannad F,et al.2007）。

近期有关CCB与ARB联用的降压疗效、联用时不同药物的适用剂量等方面均有较多研究。研究证实在轻中度的高血压患者（即舒张压在95～110mmHg）中，联合应用氨氯地平和缬沙坦与单药治疗相比降压疗效明显增强，用药8周后有效率分别为：氨氯地平5mg71.9%、缬沙坦320mg73.4%、氨氯地平10mg86.9%、氨氯地平5mg+缬沙坦320mg91.3%（Philipp T, Smith TR, Glazer R, et al.2007）。另有研究纳入联用替米沙坦40mg和氨氯地平2.5mg血压未得到良好控制的患者，分别滴定两药剂量，结果显示替米沙坦80mg和氨氯地平10mg疗效最佳（Fogari R, Derosa G, Zoppi A,et al.2007）。

3.CCB与噻嗪类利尿剂

CCB与噻嗪类利尿剂的联合应用长期以来广泛应用于临床，在用药早期该组合可分别从扩张血管、降低外周阻力和减少机体有效循环容量两方面发挥协同降压作用。CCB尤其短效的二氢吡啶类药物存在血管扩张后反射性交感神经兴奋，而利尿剂存在血容量降低诱导的RAS激活，两者小剂量联用将减少大剂量单药治疗对交感系统及RAS的影响（Manning G,Millar-Craig MW.1996），降低利尿剂长期应用对糖脂代谢、尿酸及电解质的不良影响，因此更适用于单药治疗血压控制不理想的患者，可发挥更强的降压作用（Sowers JR, Mohanty PK.1987）。

4.β受体阻滞剂与二氢吡啶类CCB

该两类药物作用机制不同且互补，联用时与单药治疗相比降压疗效增加，药物耐受性得以改善（Hosie J, Dahlöf B, Klein G.1993）。一方面β受体阻滞剂可阻断二氢吡啶类CCB导致的反射性交感活性增加，另一方面CCB的应用可减少β受体阻滞剂的用量，降低其对糖脂代谢的不良影响。有研究显示，非洛地平与酒石酸美托洛尔（倍他乐克）合用降压效果优于依那普利单药治疗或卡托普利与利尿剂联合治疗（Haria M, Plosker GL,Markham A.2000）。

5.β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂

此二类药物作用机制不同，利尿剂可增强β受体阻滞剂的降压疗效，而后者可通过抑制交感肾上腺系统间接抑制利尿剂所致的RAS激活，二者的联合曾长期用于临床。荟萃分析结果也显示，以β受体阻滞剂为基础的药物治疗在降低脑卒中方面优于安慰剂（Bradley HA, WiysongeCS, Volmink JA, etal. 2006）。但随后的研究包括活性药物对照研究以及相关的荟萃分析均提示,β受体阻滞剂尤其阿替洛尔单药治疗或与噻嗪类利尿剂合用对于心脑血管事件及死亡的降低作用弱于其他类型降压药物及其他组合（Warmack TS, Estes MA, Heldenbrand S,et al.2009）。在不良反应方面，两类药物对糖脂代谢的影响相似，同时应用会产生叠加。SHEP研究证实，使用利尿剂包括联合应用β受体阻滞剂的患者糖尿病发生率明显高于安慰剂（Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al.2005）；相关荟萃分析也提示，与安慰剂对照，该两类药物均有增高糖尿病发生的风险，因而该组合适用患者群局限，选择时应严格把握适应证，不应用于代谢综合征和糖尿病高危人群。

6.ACEI与ARB联合

两药可分别从血管紧张素Ⅱ（AⅡ）的生成和发挥作用两个层面阻断AⅡ不利生物学作用，同时有效防止ACEI的逃逸现象。但大规模临床研究结果并未证实两者联合的获益，ONTARGET研究显示，在心血管病或高危糖尿病患者中，联合应用雷米普利和替米沙坦与单药相比未能进一步减少心血管事件及死亡发生，而低血压、头晕及肾功能不全等不良反应增加，提示该联合方案不适用于类似已有心脑血管疾病或伴有高危因素的糖尿病患者（Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. 2008）。曾有研究显示，合并2型糖尿病肾病的高血压患者应用坎地沙坦联合赖诺普利可减少微量白蛋白尿（Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, et al.2000），COOPERATE研究也显示联用ACEI和ARB可进一步降低非糖尿病肾病患者的联合终点（Nakao N, Yoshimura A, Morita H,etal.2003）；对于心衰患者的研究也发现两者联用有改善心功能的作用（McKelvie RS, Rouleau JL,White M, etal.2003）。但上述3个研究样本量均为数百例，且COOPERATE研究结果遭到质疑，RESOLVD研究仅涉及中间终点，故目前尚无有利证据证实该联用方案的获益。

在上述8种组合中，前5种组合已被广泛接受及指南推荐。近期有研究涉及不同方案之间的比较，ASCOT-BPLA研究在106153例高危高血压患者中，分别使用两种不同方案，结果显示氨氯地平/培哚普利组心血管事件、全因死亡及新发糖尿病均低于阿替洛尔/苄氟噻嗪组，提示不同联合用药方案的心血管获益不同，CCB与ACEI的联合方案优于β受体阻滞剂加用利尿剂（Dahö B, Sever PS,Poulter NR,etal.2005）。此后ACCOMPLISH研究结果提示，CCB与ACEI联合方案在血压控制、心血管事件发生和死亡明显优于相同的ACEI与利尿剂联合（Jamerson K,Weber MA, Bakris GL,etal.2008）。

固定复方制剂  

联合用药由于增加了患者的服药种类及片数，在依从性方面低于单药治疗，固定复方制剂的出现克服了上述困难，使联合用药更为实用、方便和经济，依从性更好。其弱点在于制剂各组分剂量固定，不利于灵活调整。目前已开发了多种固定复方制剂（fixed dose combinations,FDCs,见表1imenta E,Oparil S.2008），我国市场上已有的新型FDCs种类有限，包括氯沙坦/氢氯噻嗪（海捷亚）、厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）、替米沙坦/氢氯噻嗪（美嘉素）、缬沙坦/氢氯噻嗪（复代文）、氨氯地平/缬沙坦（倍博特）、培哚普利/吲达帕胺（百普乐）等。

综上所述，高血压作为心血管病发病及死亡的重要危险因素，对其良好的控制是防治多种慢性心血管病的关键。由于单药治疗的局限性，联合用药治疗是理想控制血压的必不可少的手段。对不同联合用药方案的适用人群及长期获益的研究是至关重要的。而目前涉及不同联合方案的大规模临床研究尚不足，多数研究仍以单药为基础，在血压控制不良的患者中联用其他药物，因此研究结果在比较不同用药方案对心血管终点事件的影响方面有所局限，尚需要更多的大规模研究为临床合理的药物联合提供循证医学证据。

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