引起上消化道出血的常见药物

引起上消化道出血的常见药物
   上消化道出血的常见原因之一为消化性溃疡，目前认为其发病是由于攻击因子如胃酸、幽门螺杆菌(Hp)感染等作用增强，而防御因子如HCO3－的分泌、胃黏膜屏障等受损所致。药源性上消化道出血是药物常见的消化道不良反应，是由于药物的毒性或刺激性破坏了消化道黏膜攻击因子与防御因子之间的平衡，引起黏膜损伤、糜烂，甚至引起溃疡、出血所致。特别是对原有消化性溃疡的患者，引起溃疡、出血、穿孔的危险性更大，严重者可致死亡，应引起高度重视。
1解热镇痛、抗炎药
1.1药理作用
　　非甾体抗炎药 (NSAIDs) 是目前应用最为广泛的药物之一。本类药物能抑制环氧化酶(COX)活性，使花生四烯酸生成前列腺素的过程受阻，减少前列腺素的生成，从而达到抗炎、镇痛作用。胃肠道黏膜有COX-1存在，能催化产生前列腺素，后者有保护黏膜完整性、增强黏膜血流量和黏液的生成、减少H+反流和促进黏膜修复的作用。NSAIDs由于同时抑制COX-1和COX-2，减少胃黏膜前列腺素生成，同时还可以改变胃肠黏膜炎症介质的产生，如肿瘤坏死因子-α产生增加，黏附分子-1和CD11/CD8表达增加，从而增加了中性粒细胞-内皮细胞亲和性，引起黏膜血流量减少，氧自由基和蛋白酶释放增加，继而引起胃黏膜损伤，出现恶心、呕吐、上腹部不适、胃灼痛，甚至诱发或加重溃疡和出血，严重者可导致穿孔和死亡。
1.2临床表现
　　NSAIDs引起的胃肠道损害有3大特点：⑴表现为消化不良、烧心、恶心、呕吐和腹痛；⑵内镜下显示黏膜损害；⑶可出现更严重的胃肠道损害，如消化性溃疡穿孔或消化道出血。阿司匹林引起的消化道出血比溃疡更常见，而非阿司匹林NSAIDs引起的消化性溃疡多于出血，这两类药物合用可以引起表现为穿孔和出血的溃疡。据统计，在常规服用NSAIDs的患者中，内镜检查显示，溃疡发生率为15%~30%，上消化道事件的年发生率为2.5%~4.5%，高达60%的患者存在消化不良等上消化道症状。Lanas等[1]研究了非阿司匹林NSAIDs上消化道出血的风险，结果显示平均风险比值比(ＯＲ)为5.3，其中双氯芬酸最低(3.1)，而酮咯酸最高(14.4)。
1.3常见药物
1.3.1阿司匹林　引起的胃肠道反应最常见，抗风湿剂量的阿司匹林还可刺激延髓催吐化学感受区引起恶心、呕吐，并可损伤胃黏膜，引起无痛性出血。阿司匹林可预防心脑血管疾病，目前应用也越来越广泛。英国学者Hallas等[2]进行的一项病例对照研究显示，任何剂量的阿司匹林预防用药均可显著增加上消化道出血的发病风险，其中75 mg的发病风险ＯＲ为2.3，150 mg为3.2，300 mg为3.9。另一项研究显示，小剂量阿司匹林单用或与其他NSAIDs合用均可显著增加消化道出血风险，单用小剂量阿司匹林患者的消化道出血风险ＯＲ为2.6，合用其他NSAIDs为5.6。
1.3.2布洛芬　与其他非选择性COX抑制剂相比，引起消化道不良反应的发生率较低，一般表现为上腹不适，消化不良症状，重者也可发生消化性溃疡。
1.3.3吲哚美辛　为强效非选择性COX抑制剂，具有强大的抗炎镇痛和解热作用，不良反应发生率高且严重，可引起恶心、厌食、腹痛，诱发或加重胃、十二指肠溃疡。
1.3.4双氯芬酸　为灭酸类化合物，对COX抑制强度大于吲哚美辛，不良反应发生率为20%，消化道不良反应主要为上腹部不适、胃肠出血和穿孔等。
1.3.5酮咯酸　可引起消化道溃疡、穿孔和出血。65岁以上老年人、有消化性溃疡病史、剂量过大、与抗凝药物或其他NSAIDs合用时风险更大。消化性溃疡患者和妊娠妇女禁用。
1.3.6选择性COX-2抑制剂美洛昔康、塞来昔布、氯诺昔康等　主要抑制COX-2而发挥抗炎、镇痛作用，对胃肠道黏膜COX-1作用很小或无抑制作用，因此胃黏膜损伤及溃疡、出血的发生率明显低于阿司匹林等非选择性COX抑制剂。
1.4防治措施[3]
1.4.1防止滥用　正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证和禁忌证，防止滥用，避免不必要的长期大量使用，宜选用单一成分制剂。
1.4.2识别危险因素　许多危险因素可增加NSAIDs相关消化道并发症的发生，这些危险因素包括：老年(年龄>65岁)，应用大剂量NSAIDs者，有溃疡或消化道出血病史，联合用药 (如激素和抗凝剂等)，有心血管疾病史以及并用多种NSAIDs等。
1.4.3合理选用
   (1) 对于有上消化道溃疡危险因素的患者，只要病情允许，可停用或暂时停用NSAIDs，或降低使用剂量。对于必须接受NSAIDs抗炎治疗的患者，可选择胃肠道并发症发生率较低的同类药物，如舒林酸和萘丁美酮的胃肠道不良反应相对较小；肠溶阿司匹林和肠溶萘普生对胃肠损伤明显小于常规制剂。
　　(2)选用选择性COX-2抑制剂，可明显减少胃肠道损伤的发生。加拿大安大略省的一项研究证实昔布类COX-2抑制剂的消化道安全性优于非选择性NSAIDs。这项回顾性队列研究纳入的患者年龄均>66岁，近1.9万患者服用塞来昔布，约1.45万患者服用罗非昔布。结果显示，尽管患者有较多的危险因素，这2组患者的消化道并发症发生率显著降低。但近6年的临床实践证实，COX-2特异性抑制剂疗效未超过传统NSAIDs，却出现了心血管安全性方面的争议，继而引起了人们对其心血管安全性的高度关注。所以应用COX-2抑制剂预防NSAIDs诱发的消化道并发症需要再评价。
1.4.4预防用药  
　　(1)长期使用NSAIDs时可合用外源性前列腺素如米索前列醇。一项荟萃分析研究发现，与安慰剂相比，米索前列醇减少NSAIDs诱发的消化性溃疡的发生率，同时也减少40%的严重上消化道并发症发生，包括消化道穿孔、梗阻和出血。但是米索前列醇不能预防NSAIDs诱发的胃肠道症状如消化不良，还可引起腹泻和腹痛。研究显示，由于腹泻、腹痛和腹胀而停用米索前列醇者显著多于安慰剂组。
　　(2)伍用H2受体阻滞剂(H2RA)或质子泵抑制剂(PPI)。研究显示[4]，H2RA的双倍常规剂量能有效预防胃溃疡和十二指肠溃疡，PPI可明显降低NSAIDs诱发的胃溃疡和十二指肠溃疡的发生。一项随机对照试验发现[5]，应用NSAIDs 12周后，服用奥美拉唑、兰索拉唑或泮妥拉唑组镜下消化性溃疡的总发生率为14.5%，安慰剂组为35.6%。对于存在溃疡形成风险的服用阿司匹林的患者，联合服用PPI是现行的标准治疗，而对于不耐受阿司匹林严重胃肠道反应的患者，美国现行指南推荐使用氯吡格雷。Chan等[6]的一项随机双盲安慰剂对照临床试验结果证实，预防阿司匹林引起的溃疡出血复发，合用埃索美拉唑的疗效优于氯吡格雷。
1.4.5根除Hp　有研究提示，Hp感染也是并发NSAIDs相关性溃疡的重要危险因素之一，如果合并Hp感染，有消化不良症状的服用NSAIDs者胃溃疡风险增加2倍，十二指肠溃疡风险增加8倍。治疗Hp感染可有效降低溃疡发病率。

2糖皮质激素
2.1临床表现
　　长期使用糖皮质激素可诱发或加重溃疡，这种溃疡往往是多发性的，一般发生于幽门前区，很少发生于十二指肠，且并发症(如出血、溃疡、穿孔等)发生率很高，有人称之为“甾体激素溃疡”，一般为隐匿性，初始没有症状，容易被忽视而漏诊，只有在病情严重时才会被发现。
　　糖皮质激素诱发溃疡的机制尚未完全阐明，目前认为本类药物可刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜保护作用而使其易受胃酸的侵蚀，同时糖皮质激素能抑制胃黏膜的更新，延缓黏膜损伤的修复。
2.2防治措施
2.2.1长期大量应用时，加用抑酸药可减少胃肠道损伤的发生。在激素治疗过程中发生消化性溃疡，首先应立即停药，但如果因原发病不能停药，可将激素减至最小有效剂量，同时加服抑酸药和黏膜保护药。
2.2.2不宜与能引起胃肠道损伤的非甾体抗炎药合用。
2.2.3对活动性消化性溃疡患者、近期行胃肠吻合术患者禁用本类药。
2.2.4在低蛋白血症中与血浆蛋白结合的激素减少，而循环中具有生物活性的游离激素量增多，若不减少用量，可使消化性溃疡的发病率增高，因此，对于低蛋白血症患者，激素的剂量应减少。

3 抗肿瘤药 　
　目前临床使用的细胞毒抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞缺乏理想的选择作用，即对正常组织(特别是增生活跃的消化道黏膜组织)也有一定程度的损害。恶心、呕吐是抗肿瘤药最常见的毒性反应，除因药物直接刺激胃肠黏膜外，还与其作用于延脑呕吐中枢及催吐化学感受区有关。抗肿瘤药物损害消化道黏膜组织，可引起口腔溃疡、舌炎、食管炎、胃肠黏膜溃疡、出血等广泛消化道反应。
　　氟尿嘧啶对消化道毒性大，如出现血性腹泻应立即停药。
　　甲氨蝶呤消化道毒性以口腔炎最多见，其次为颊部咽部黏膜溃疡，还有胃炎、腹痛、呕吐、腹泻等，可能导致脱水，循环血量减少，从而加重毒性反应。在持续用药过程中，可能发生食管、小肠、结肠广泛溃疡，胃肠出血，严重者可导致死亡。
　　巯嘌呤因干扰嘌呤代谢可引起消化道黏膜损伤，诱发或加重溃疡。
　　阿糖胞苷的主要胃肠反应是呕吐、腹泻及胃肠出血。

4 抗凝血药
　　肝素、双香豆素、华法林等应用过量可导致自发性出血，其中胃肠出血最常见，表现为黏膜下血肿、点状出血及受损部位变硬，可引起绞窄性腹痛并伴有血性腹泻。据报道，单用肝素者出现小出血占1.2%、 大出血占8.3%； 单用华法林者出现小出血占0.2%， 大出血占3.3%。最近， Hallas等[2]的一项基于人群的病例对照研究显示，抗凝药单用或合用与严重的上消化道出血风险相关，联用的风险更大。因此，联合抗凝治疗需严格掌握适应证,对于年龄>65岁、有溃疡病史和Hp感染及合用NSAIDs的患者，应在抗凝治疗，特别是合用抗凝药时，加用PPI和根除Hp感染药，以降低出血并发症。

5 抗菌药物
　　头孢菌素类、喹诺酮类、甲硝唑、伊曲康唑、利福平、两性霉素B、四环素类等抗菌药可引起消化道出血。
多粘菌素B能损害胃黏膜上皮细胞而干扰细胞膜功能，并可导致胃黏膜局部缺血，使其通透性改变，促进组胺释放，引起消化性溃疡。
　　复方磺胺甲噁唑可阻碍维生素K的利用而导致凝血障碍，引起消化道出血。

6 其他药物 　
  　磺脲类降血糖药可促进胰岛素分泌，降低血糖，从而兴奋迷走神经，增加胃酸分泌，可引起或加重溃疡，导致出血。
酚妥拉明、妥拉唑啉阻滞α1和α2肾上腺素受体，属短效类α受体阻滞药。能兴奋胃肠平滑肌，增加胃酸分泌；阻滞5-HT受体，引起肥大细胞释放组胺，可诱发或加重消化性溃疡，溃疡患者慎用。
　　肾上腺素能神经阻滞药利血平、胍乙啶和降压灵等，可耗竭交感神经递质，使副交感神经活动处于优势，从而促进胃酸分泌，并可加重溃疡和诱发胃肠道出血。
　　利尿剂呋塞米可引起恶心、呕吐、上腹部不适等，大剂量可引起胃肠出血，尤其与肝素并用时更易发生，机制不清；螺内酯可引起恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡。最近，荷兰学者Verhamme等[7]进行的一项基于人群的病例对照研究显示，使用螺内酯的患者，其胃十二指肠溃疡和上消化道出血的危险显著增加。当螺内酯与其他可能致溃疡的药物如非甾体抗炎药、血小板聚集抑制剂、糖皮质激素和抗凝血剂等合用时，发生胃肠道不良事件的危险也显著增加。
　　烟酸在降血脂的剂量下，会引起烧心、呕吐、胃胀、饥饿痛和腹泻，能使溃疡活化，加重溃疡。咖啡因是胃酸分泌的强刺激剂，大剂量可致恶心、呕吐，并使十二指肠溃疡加重。
　　甘露醇大剂量静脉应用可引起机体渗透性脱水，继而反射性引起血管加压素释放，血管收缩，导致胃黏膜缺血坏死。
　　左旋多巴用药剂量过大，剂量递增过快及空腹服用均可加重对胃肠道的刺激，重者诱发溃疡出血。

荷兰学者一项巢式病例对照研究结果显示[8]，使用选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)可导致上消化道异常出血危险增加2.6倍。已知5-HT促进血小板聚集，而且抗抑郁药影响血液5-HT的水平。提示这类药对凝血机制有潜在的药理学作用。

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