利福平与异烟肼联合，有疑议吗？

众所周知，抗结核治疗宜“早期、联合、长期、足量和坚持规律用药”，很经常看到“利福平与异烟肼”组合，有趣的是利福平分属于“酶诱导剂”，而异烟肼却是“酶抑制剂”，矛与盾……

[ 本帖最后由 临药之～ 于 2008-4-4  13:39 编辑 ]

利福平  



　　
Rifampicin

　　【别名】甲哌利福霉素，力复平，甲哌力复霉素，RFP，Rifampin，Rifadine，Rimactan，Rifaldin，Feronia。
　　【适应证】①各型结核病，特别是重症结核病。因单用耐药性产生较快，故常与异烟肼或乙胺丁醇合用。②耐药金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、厌氧菌、麻风杆菌感染。③沙眼。④麻风。
　　【性状】本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末；无臭，无味。
本品在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。
　　【不良反应】1.肝脏损害：一过性转氨酶升高，重者可出现黄疸，甚至死亡。有肝病者或与异烟肼合用时较易发生。2.胃肠反应：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。3.过敏反应：皮疹、瘙痒、药物热、眼红、流泪、白细胞和血小板减少、溶血、休克等。4.神经系统症状：头痛、头晕、乏力、嗜睡。5.其他：偶可发生气促、呼吸困难、肾功能损害。
　　【类别】抗结核病类药。
　　【剂量】口服 一次0.45～0.6g 一日1次
　　【注意事项】1.禁用于妊娠3个月内者，严重肝病者、胆道阻塞者以及对本品过敏者。2.老年、幼儿、嗜酒者、营养不良、妊娠中后期及哺乳妇女慎用。3.本品与异烟肼并用时较易发生肝损害。等
　　【制剂】1.片剂：0.1g、0.15g、0.3g。2.胶囊：0.1g、0.15g、0.3g。3.眼药水：0.1%、8ml/支。

【药品名称】
　　通用名：异烟肼片
　　曾用名：
　　商品名：
　　汉语拼音：Yiyanjing Pian
　　英文名：Isoniazid Tablets
　　化学名称：4-吡啶甲酰肼化学
　　结构式：
　　　　　　　　
　　分子式：C6H7N3O
　　分子量：137.14
　　【性状】
　　本品为白色片。
　　【药理毒理】
　　本品是一种具有杀菌作用的合成抗菌药，本品只对分枝杆菌，主要是生长繁殖期的细菌有效。其作用机制尚未阐明，可能抑制敏感细菌分枝菌酸（mycolicacid）的合成而使细胞壁破裂。
　　【药代动力学】
　　本品口服后迅速自胃肠道吸收，并分布于全身组织和体液中，包括脑脊液、胸水、腹水、皮肤、肌肉、乳汁和干酪样组织。并可穿过胎盘屏障。蛋白结合率仅0～10%。口服1～2小时血药浓度可达峰值，但4～6小时后血药浓度根据患者的乙酰化快慢而不一，快乙酰化者，T1/2为0.5～1.6小时，慢乙酰化者为2～5小时，肝、肾功能损害者可能延长。代谢主要在肝脏中乙酰化而成无活性代谢产物，其中有的具有肝毒性。乙酰化的速率由遗传所决定。慢乙酰化者常有肝脏N-乙酰转移酶缺乏，未乙酰化的异烟肼可被部分结合。
　　本品主要经肾排泄（约70%），在24小时内排出，大部分为无活性代谢物。快乙酰化者中93%以乙酰化型在尿液中排出，慢乙酰化者为63%。快乙酰化者尿液中7%的异烟肼呈游离或结合型，而慢乙酰化者则为37%。本品易通过血脑屏障，亦可从乳汁排出，少量可自唾液、痰液和粪便中排出。相当量的异烟肼可经血液透析与腹膜透析清除。
　　【适应症】
　　（1）异烟肼与其它抗结核药联合，适用于各型结核病的治疗，包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。
　　（2）异烟肼单用适用于各型结核病的预防：
　　①新近确诊为结核病患者的家庭成员或密切接触者；
　　②结核菌素纯蛋白衍生物试验（PPD）强阳性同时胸部X射线检查符合非进行性结核病，痰菌阴性，过去未接受过正规抗结核治疗者；
　　③正在接受免疫抑制剂或长期激素治疗的患者，某些血液病或网状内皮系统疾病（如白血病、霍奇金氏病）、糖尿病、尿毒症、矽肺或胃切除术等患者，其结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阳性反应者；
　　④35岁以下结核菌素纯蛋白衍生物试验阳性的患者；
　　⑤已知或疑为HIV感染者，其结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阳性反应者，或与活动性肺结核患者有密切接触者。
　　【用法用量】
　　口服 预防：成人一日0.3g，顿服；小儿每日按体重10mg/kg，一日总量不超过0.3g，顿服。治疗：成人与其他抗结核药合用，按体重每日口服5mg/kg，最高0.3g；或每日15mg/kg，最高900mg，每周2～3次。小儿按体重每日10～20mg/kg，每日不超过0.3g，顿服。某些严重结核病患儿（如结核性脑膜炎），每日按体重可高达30mg/kg（一日量最高500mg），但要注意肝功能损害和周围神经炎的发生。
　　【不良反应】
　　发生率较多者有步态不稳或麻木针刺感、烧灼感或手指疼痛（周围神经炎）；深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性，35岁以上患者肝毒性发生率增高）；食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐（肝毒性的前驱症状）。发生率极少者有视力模糊或视力减退，合并或不合并眼痛（视神经炎）；发热、皮疹、血细胞减少及男性乳房发育等。本品偶可因神经毒性引起的抽搐。
　　【禁忌症】
　　肝功能不正常者，精神病患者和癫痫病人禁用。
　　【注意事项】
　　（1）交叉过敏反应，对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构有关药物过敏者也可能对本品过敏。
　　（2）对诊断的干扰：用硫酸铜法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定的结果。异烟肼可使血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶的测定值增高。
　　（3）有精神病、癫痫病史者、严重肾功能损害者应慎用。
　　（4）如疗程中出现视神经炎症状，应立即进行眼部检查，并定期复查。
　　（5）异烟肼中毒时可用大剂量维生素B6对抗。
　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　（1）本品可穿过胎盘，导致胎儿血药浓度高于母血药浓度。动物实验证实异烟肼可引起死胎，但在人类中虽未证实，孕妇应用时必须充分权衡利弊。异烟肼与其他药物联合时对胎儿的作用尚未阐明。此外，在新生儿用药时应密切观察不良反应。
　　（2）异烟肼在乳汁中浓度可达12mg/L,与血药浓度相近；虽然在人类中尚未证实有问题，哺乳期间应用仍应充分权衡利弊。如用药则宜停止哺乳。
　　【儿童用药】
　　严格按儿童用法用量使用。
　　【老年患者用药】
　　50岁以上患者用本品引起肝炎的发生率较高。
　　【药物相互作用】
　　（1）服用异烟肼时每日饮酒，易引起本品诱发的肝脏毒性反应，并加速异烟肼的代谢，因此需调整异烟肼的剂量，并密切观察肝毒性征象。应劝告患者服药期间避免酒精饮料。
　　（2）含铝制酸药可延缓并减少异烟肼口服后的吸收，使血药浓度减低，故应避免两者同时服用，或在口服制酸剂前至少1小时服用异烟肼。
　　（3）抗凝血药（如香豆素或茚满双酮衍生物）与异烟肼同时应用时，由于抑制了抗凝药的酶代谢，使抗凝作用增强。
　　（4）与环丝氨酸同服时可增加中枢神经系统不良反应（如头昏或嗜睡），需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性征象，尤其对于从事需要灵敏度较高的工作的患者。
　　（5）利福平与异烟肼合用时可增加肝毒性的危险性，尤其是已有肝功能损害者或为异烟肼快乙酰化者，因此在疗程的头3个月应密切随访有无肝毒性征象出现。
　　（6）异烟肼为维生素B6的拮抗剂,可增加维生素B6经肾排出量,因而可能导致周围神经炎,服用异烟肼时维生素B6的需要量增加。
　　（7）与肾上腺皮质激素(尤其泼尼松龙)合用时,可增加异烟肼在肝内的代谢及排泄,导致后者血药浓度减低而影响疗效,在快乙酰化者更为显著,应适当调整剂量。
　　（8）与阿芬太尼（alfentanil）合用时，由于异烟肼为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫仑(disulfiram)合用可增强其中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟醚合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。
　　（9）与乙硫异烟胺或其他抗结核药合用，可加重后二者的不良反应。与其他肝毒性药合用可增加本品的肝毒性，因此宜尽量避免。
　　（10）异烟肼不宜与酮康唑或咪康唑合用，因可使后两者的血药浓度降低。
　　（11）与苯妥英钠或氨茶碱合用时可抑制二者在肝脏中的代谢，而导致苯妥英钠或氨茶碱血药浓度增高，故异烟肼与两者先后应用或合用时，苯妥英钠或氨茶碱的剂量应适当调整。
　　（12）与对乙酰氨基酚合用时，由于异烟肼可诱导肝细胞色素P-450，使前者形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。
　　（13）与卡马西平同时应用时，异烟肼可抑制其代谢，使卡马西平的血药浓度增高，而引起毒性反应；卡马西平可诱导异烟肼的微粒体代谢，形成具有肝毒性的中间代谢物增加。
　　（14）本品不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。
　　【药物过量】
　　【规格】
　　(1)50mg (2)100mg (3)300mg
　　【贮藏】
　　遮光，密封，在干燥处保存。

临药之～提出的问题，有些意思。经查新编临床用药参考：
利福平 －－－－ 异烟肼
【临床指导】
所发生的相互作用有益于治疗。
监测肝功能。
【说明】
异烟肼及其衍生物的毒性增加。
所发生的相互作用有益于治疗，但异烟肼的最大剂量是5 mg/kg/日。利福平具有酶诱导作用，可增加异烟肼的肝毒性代谢产物的生成，从而导致严重的黄疸和脑部病变。应监测肝转氨酶。

而且市面上现在已经有利福平异烟肼片销售。

[ 本帖最后由 wsplaojiu 于 2008-4-4  14:36 编辑 ]

有实验条件的话，会是个好选题

有文献认为：利福平与异烟肼同时在早晨服用可使利福平T1/2缩短，利福平可诱导体内各种功能的氧化酶活性，而增加异烟肼对肝脏的毒性作用，所以二药分开服用利福平宜清晨空腹，异烟肼宜晚上服[李青灵.应重视儿童医院发药窗口的工作[J].中国药师.1999年6月2券3期]。

谢谢提供的资料，学习了。

利福平空腹吸收率在90%以上，有效血药浓度为0.5～1.0毫克/毫升，2～4小时达血药高峰，经肝脏代谢，主要通过胆汁排泄，30%由尿排泄，代谢时间约为4～5小时，对肝肾功能有损害。异烟肼与利福平同服，可使利福平的半衰期缩短，并使中毒性肝炎的发生率显著提高，可达5%～8%。单用异烟肼时较少引起药物性肝炎，发生率约为0.1%。异烟肼口服吸收率为95%，经肝脏代谢，代谢时间约为1.1～3.6小时，在体内乙酰化成乙酰异烟肼，再水解为异烟肼和乙酰肼，后者可导致肝细胞坏死。利福平可诱导异烟肼的水解酶，使异烟肼在代谢过程中乙酰肼的释放增加。乙酰肼与肝细胞蛋白质以共价键结合，可造成肝细胞坏死，并干扰肝细胞分泌胆汁的功能，引起肝功能异常和黄疸，甚至导致患者因肝衰竭而死亡。异烟肼与利福平和用时，肝炎发生率比单用异烟肼高约10倍。
这两种药正确的服用方法是：两药分开服用，异烟肼晚上顿服0.3克，利福平早晨顿服0.45克。这样既减少了二者在体内相互作用的机会，又增加了它们相互协同作用，并减少了对肝脏的毒性。但在服药期间，也需要检查血象和作肝功能的检查。对于同时服用异烟肼和利福平，不可忽视其危害性。