艾滋病疫苗研究何去何从

源自http://www.cmt.com.cn/article/080403/a080403a0201.htm


    1983年,科学家们发现人免疫缺陷病毒(HIV)是导致艾滋病的原因,自此开始了对艾滋病疫苗20多年的“追求”。时至今日,关于艾滋病疫苗研究的进展仍十分缓慢。针对相继宣告失败的临床试验,科学家们于近日提出,关于艾滋病疫苗的研究可能需要重返“基础”。

   

    · 艾滋病疫苗研发无法遵循传统思路

    · 艾滋病疫苗以细胞免疫途径为靶向

    · 艾滋病疫苗的研发需要更多基础研究成果支撑

   

    HIV给疫苗研究出难题

     几个月前,美国领导的一项关于艾滋病疫苗的大型临床试验(STEP试验)宣告终止,使得艾滋病疫苗研究面临“重回基础”的困境。

     为预防病毒感染所致的疾病,人们成功地研制出了对抗麻疹、流感的疫苗,却为何在艾滋病面前束手无策?HIV其独特的蛋白质外壳(包膜)包被了HIV表面可以与抗体结合的位点。这使得体液免疫的抗体不容易识别并攻击HIV。在HIV感染早期,杀伤T细胞可以识别HIV表面的蛋白序列并攻击该病毒,但是由于HIV的高突变性,它很快可以逃脱杀伤T细胞的“追捕”。以往人们研制疫苗都是通过使用灭活病毒株或减毒病毒株来刺激人体的免疫系统,使得免疫细胞能够识别(主要通过识别其表面蛋白序列)并杀死这些病毒。但HIV的高突变性使得其表面蛋白质序列多变。而减毒HIV注入人体仍然可能导致感染。这些都使得科学家们在研究艾滋病疫苗时不得不另辟蹊径。

   

    艾滋病疫苗研究倾向细胞免疫途径

     经过各种尝试,研究者认为,以细胞免疫为靶向的疫苗可能最有希望。

     DNA疫苗

     1989年,研究者将HIV遗传物质DNA与质粒DNA结合,研制出了DNA疫苗,但是只能引起的较弱的免疫反应。随后,研究者发现,先给予猴DNA疫苗(初次免疫),几周后再给予病毒载体疫苗(加强免疫),免疫效果强于单用其中的任一种。但在Ⅰ期临床试验中,该方案宣告失败。目前研究者正在探索,将DNA疫苗与细胞因子或免疫佐剂联用是否能够加强该类疫苗的免疫效果。

     活病毒载体疫苗

     活病毒载体疫苗将HIV病毒基因克隆进无害的病毒内,通过该病毒侵染细胞刺激免疫应答。这类疫苗的效果很大程度上取决于病毒载体的属性,包括其所能携带的外界DNA、侵染宿主细胞类型和复制能力等。

     一种以腺病毒为载体的疫苗(MRKAd5)曾进入临床试验(STEP试验),宣称能够显著降低人群的感染率和感染者体内病毒载量。但在今年2月举行的第15届逆转录病毒和机会性感染大会(CROI)上,来自美国加州大学旧金山分校的Buchbinder介绍了处于临床Ⅱb期的STEP试验分析结果。该疫苗在2007年9月被停止接种,因为分析显示,接种该疫苗增加人对HIV的感染危险。

     多肽疫苗

     多肽疫苗包含HIV蛋白中的部分多肽,这比用整蛋白要便宜和简单,而且能解决HIV突变带来的免疫难题。理论上,该类疫苗可以使得免疫系统识别含有某个多肽序列的所有HIV病毒株,无论其表面蛋白是否相同。

     这类疫苗方案曾因为引起的免疫应答微弱被研究者淘汰。但近年,法国科学家将多肽与脂肪分子杂交,大大提高了这类疫苗的免疫原性(AIDS Res Hum Retroviruses 2000, 16: 655)。目前一种脂多肽疫苗正处于Ⅱ期临床试验中。

     但是在这类疫苗的研发中,研究者需要选择将HIV的哪部分多肽选入——选少了可能导致疫苗的免疫效果低下,选多了增加成本,而且带来更多研制困难。

   

    艾滋病疫苗研究的前景

     20多年来,有75种艾滋病疫苗进入了临床试验,只有3种疫苗“坚持”到了大规模有效性临床试验的阶段。目前,尚没有一种艾滋病疫苗被证明有效。

     更少临床试验

     来自新英格兰艾滋病研究中心的Desrosiers认为,现在开展临床试验,花费巨大,然而收效甚微。这些临床试验相继宣告失败,很可能使得志愿者对后续进入临床试验的疫苗失去信心。

     更多基础研究

     来自美国宾夕法尼亚大学的Nathanson提出应加强基础研究。他提出HIV包被蛋白的突变种类是有限的,可以通过研究尝试找出每一种突变的类型。

     除了人类以外,只有大猩猩能被HIV感染,但是不会发展成艾滋病。猴类可以被猴免疫缺陷病毒(SIV)感染,引发类似艾滋病的疾病。科学家将SIV与HIV杂交,得到了名为SHIV的病毒。目前的研究都通过用SHIV感染恒河猴的模型来判断艾滋病疫苗的有效性。将来如果能有更加完美的动物模型,可能减少临床试验的失败率。

     一些基础研究得出的新发现可能给艾滋病疫苗研发带来启示。美国学者发现人体细胞内存在天然的抗病毒因子,名为tetherin。顾名思义,该蛋白能够将新合成的HIV束缚(tether)在其侵染细胞的表面,从而阻止进一步感染(Nature 2008,451:425)。美国塔夫茨大学的Coffin认为,该研究提出了预防艾滋病的全新机制。

美国国家过敏和传染病研究院官员安东尼·法西18日宣布，美国政府主导的一项艾滋病(HIV)疫苗大规模临床试验已经取消，取消该项重大试验的原因是：科学家们意识到，他们对艾滋病疫苗与人体免疫系统如何相互作用的相关知识认识得还不够，在大规模的人类临床试验之前，研究人员还需要进行更多的基础研究和动物试验，以研究和了解相关作用机理。

　　坎坎坷坷试验路

　　对于艾滋病疫苗问世，人类渴盼已久。而今这一消息的到来，无疑又是一个重大打击。1984年，美国官方曾在新闻发布会上宣称，研究人员对艾滋病疫苗的前景非常乐观，艾滋病疫苗有望在3年后，即1987年上市。自从这个振奋人心的消息公布后，研究人员开始了研制艾滋病疫苗的竞跑，都想成为第一个“将实验室疫苗纳入人类临床研究阶段”的吃螃蟹者。

　　这个被取消临床研究的疫苗名为PAVE，该疫苗以无增殖能力的5型腺病毒(Ad5)作为载体，将3个HIV基因(gag,pol,nef)送进受试者体内，在体内表达的3个HIV蛋白将激活免疫系统里的免疫T细胞。由于这种疫苗与众不同的激活免疫系统作用机理，长期以来美国官方一直坚持，这种疫苗是预防艾滋病的最大希望，是控制艾滋病流行的最有力武器。

　　法西是在与科学家们详细讨论了默克公司艾滋病疫苗失败原因后，做出上述决定的。经过商讨，科学家们意识到，他们还不清楚到底哪些免疫反应在预防艾滋病传播中起关键作用，这些基础事实还需要花时间弄清楚。

　　法西认为，除了这些基础研究，在进行大规模临床试验之前，还需要设计一项新试验，以研究这种疫苗是否能有效降低艾滋病病毒感染者血液中的病毒数量。同时还需要先进行小规模的临床试验，证明这种疫苗是否能够起到预防效果。“只有证明这种疫苗能有效降低血液中的艾滋病病毒数量，我们才能逐渐开始临床试验，而一开始就进行大规模的临床试验，是非常不合适的。”

　　被取消的临床试验本来准备在去年10月份启动，当时准备召集8500人参与临床，由于试验规模大、耗资巨，没有如何一家制药公司和研究所能够独立进行，最后由美国政府机构和一些关注艾滋病疫苗研究的金融组织出面，资助这项关系重大的研究项目。

　　但是就在项目启动之前，即去年9月，默克公司所研制的同样作用机理的艾滋病疫苗临床研究被迫终止，美国政府的相关研究也不得不后延。默克公司的临床试验遭遇到两项重大失败：在对艾滋病感染者注射疫苗后，这些病毒携带者体内血液中的病毒数量并没有下降；且这种疫苗并没有真正预防艾滋病病毒的传播。对来自9个国家的3000名参与者的临床试验表明，这种疫苗反而增加了试验者感染艾滋病的风险。美国安全监督委员会对这些试验结果调查后，要求默克公司终止了相关临床试验的研究。虽然研究失败，科学家们却始终找不到失败的原因所在，只是发现，参与者感染艾滋病病毒风险最大的群体是体内含有5型腺病毒抗体的同性恋者。

　　在默克公司临床试验失败后，美国政府又考虑将临床人数减少到2400人，这些参与者中包括体内不含5型腺病毒抗体的同性恋者，而研究经费由最初的1.4亿美元降到6300万美元。但是现在，连这种较小规模的临床试验也被取消了。

　　新技术带来新希望

　　消息公布后，许多人士担心，艾滋病疫苗的临床失败可能会破坏那些艾滋病易感人群对艾滋病疫苗的信心，他们可能今后不会这么积极参与艾滋病疫苗的临床试验。

　　虽然PAVE疫苗的临床研究取消，研究人员对艾滋病疫苗的研究并不气馁。PAVE疫苗投资方之一，全球艾滋病疫苗企业的执行主任阿兰·白恩斯坦博士表示，他支持美国政府的决定，“但现在更需要解决的是，改变思路，利用各种不同的新方法设计不同作用机理的新艾滋病疫苗。最近几年，试验室技术突飞猛进，科学家们可以同时观察成百上千的基因，这些基因技术能帮助我们理解如何设计新的艾滋病疫苗，这些新基因疫苗将会对免疫系统起到更持久的保护和预防作用。”

　　就在7月16日，美国杜克大学研究人员报告了他们的最新研究结果：艾滋病病毒破坏人体免疫系统的时间比以前认为的要早。之前，科学家们认为，攻克艾滋病病毒的最佳时机是病毒进入人体后的最初几周，而杜克大学研究人员认为，这个最佳时机不应该是前几周，而应该是前几天。他们是对30位刚刚感染艾滋病病毒的病毒携带者研究后得出这个结论的。

　　随着技术的不断发展，以及人们对艾滋病疫苗的迫切需求，尽快开发出效果显著的艾滋病疫苗是人们的共同期盼。
来源科技日报