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高血压患者的血糖管理
河北省人民医院 作者：郭艺芳　 2010-5-21 17:58:39
http://www.365heart.com/html/2010/05/2010052117583800057709.shtml


关键词：   高血压  糖尿病  心血管疾病  血糖
    高血压与糖尿病均为最重要的心血管疾病危险因素，二者并存时其对心血管系统的危害进一步增加。与血压正常者相比，高血压患者中发生糖尿病的危险性增高2-3倍，因此加强高血压患者糖代谢异常的防控对于降低糖尿病发生率、减少高血压与高血糖对人体健康特别是心血管系统的危害具有重要意义。近年来，虽然我们围绕着高血压和糖尿病的防控做了大量工作，但此二类疾病的流行趋势并未得到有效遏制。特别是在高血压人群中，对于糖代谢异常的筛查与干预仍未引起足够重视，而在伴有高血压的糖尿病患者中血压达标率远低于普通高血压患者，因此在今后临床实践中此方面工作亟待加强。
一、高血压和糖尿病的诊断标准与分类
    依照现行《中国高血压防治指南》和《中国2型糖尿病防治指南》，高血压和糖尿病的诊断标准与分类如表1和表2所示。

    空腹静脉血糖（FBG）<6.1mmol/l(110mg/dl)且糖负荷后2 小时血糖值<7.8 mmol/l (140 mg/dl)被视为正常水平。当血糖介于正常与糖尿病水平之间时被称为糖调节受损（IGR），后者包括：1. 空腹血糖受损（IFG），即空腹静脉血糖≥6.1mmol/l(110mg/dl)～＜7.0mmol/l(126mg/dl)；2. 糖耐量受损（IGT），即负荷后2 小时血糖≥7.8 mmol/l (140 mg/dl)～＜11.1 mmol/l (200 mg/dl)；3. 同时存在IFG与IGT。由于存在IFG和/或IGT者未来发生2型糖尿病的风险显著增加，故又将其称为糖尿病前期。

    新近，美国糖尿病协会（ADA）颁布了2010年糖尿病诊断与治疗的临床实践指南，提出在原有诊断标准基础之上，新增糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5％作为诊断糖尿病的依据，而将HbA1c处于5.7％-6.4％之间者以及IFG和IGT个体统称为糖尿病风险增高人群。新诊断标准的引进对于2型糖尿病的防治可能将起到积极影响，但我国是否采纳此标准尚有待相关领域的专家论证。
    前文已述，当高血压与糖尿病并存时，患者心血管系统风险水平显著增加，因此有学者及学术机构提出应将糖尿病患者高血压的诊断切点下调至130/80mmHg。这一做法旨在进一步提高医生与患者对于糖尿病患者血压升高的重视程度，并将治疗干预的防线提前，但迄今为止相关研究证据尚不够充分，为糖尿病患者单独设定高血压诊断标准的时机并不成熟，因此目前我国仍将140/90 mmHg作为2型糖尿病患者高血压的诊断切点。
二、高血压患者中糖代谢异常的筛查
    由于高血压与2型糖尿病在病理生理机制方面具有密切的内在联系以及许多共同的易患因素（如增龄、肥胖、精神紧张、缺乏运动等），因此二者互为高危人群，即高血压患者中糖代谢异常发生率显著高于血压正常人群，而糖尿病患者发生高血压的危险性显著高于非糖尿病者。在高血压患者中加强对糖代谢异常的筛查，有助于早期发现糖尿病患者及糖尿病前期人群，以便尽早采取有效措施予以干预。反之亦然。
    对于初诊高血压患者，应将FBG检测作为常规检查项目。如FBG≥5.6 mmol/l，需要进一步检测口服葡萄糖耐量试验（OGTT）与HbA1c，以进一步了解糖代谢状况。若患者条件允许，亦可在初诊时进行OGTT试验和/或HbA1c检测。初诊时血糖检测未见异常者，每年需要检测1次血糖。考虑到临床实际工作中的可操作性，在常规筛查工作中可使用简化的OGTT（即仅检测FBG与OGTT2小时血糖）替代正规的OGTT试验。
    同样，对于确诊糖尿病的患者以及糖尿病前期个体，亦应加强血压监测，在每次就诊时均应测量血压。必要时可考虑进行24小时动态血压监测，以详细了解患者血压全貌，并发现诊室高血压和隐匿性高血压。
三、高血压伴糖尿病者的降压治疗
    前文已述，高血压与高血糖均为心血管系统的重要危险因素，二者对于心脑肾以及外周血管均可产生严重的甚至是难以逆转的损害。当二者并存时，患者发生大血管和微血管损害的风险将会进一步显著增加，因此有效控制血压与血糖水平对于改善患者预后至关重要。迄今为止，已有确凿证据显示积极的降压治疗可以显著降低糖尿病患者心血管系统危险性，减少其靶器官损害的发生。
1. 糖尿病患者降压治疗的目标值
    近十余年来，已有多项随机化临床试验或其亚组分析对T2DM患者降压与心血管获益之间的关系进行了探讨，这些研究显示对于伴有高血压的T2DM患者适度降低血压水平有助于减少心血管事件的发生。然而需要指出的是，在这些研究中只有样本规模很小的ABCD试验的正常血压组患者（480例）在研究结束时平均收缩压降低至130 mmHg以下（实际达到123 mmHg），其他研究如HOT、SHEP、UKPDS、MICROHOPE、SYST-Eur、IDNT、RENAAL、PROGRESS以及ADVANCE试验均未降低到这一血压水平，这些研究的积极降压治疗组患者至随访结束时平均收缩压依次达到145 mmHg、145 mmHg、144 mmHg、139 mmHg、153 mmHg、140 mmHg、143 mmHg、134 mmHg与134 mmHg。因此这些证据显然不足以支持将130 mmHg作为T2DM患者的收缩压目标值。

    新近公布的ACCORD降压支研究共入选4733例T2DM患者，随机纳入强化降压治疗组（2362例，收缩压目标值<120 mmHg）与标准降压治疗组（2371例，收缩压目标值<140 mmHg），平均随访4.7年。主要终点为由非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡所组成的复合终点。随访结束时数据显示，与标准治疗组相比，强化降压治疗并未降低T2DM患者主要复合终点事件发生率，但强化治疗组降压治疗相关性不良反应事件发生率高于标准治疗组。本研究提示试图将T2DM患者血压降低至正常或接近正常水平并不会更多获益。刚刚报道的INVEST研究事后分析也对T2DM患者的最佳血压水平进行了分析。该研究共入选6400例伴有冠心病的T2DM患者，随机纳入维拉帕米缓释剂治疗组与阿替洛尔治疗组，若血压不能达标两组患者均可加用群多普利与氢氯噻嗪。其血压目标值为<130/85 mmHg。结果表明，两种治疗方案对受试者心脏终点事件发生率无显著影响。在针对该研究所进行的事后分析中，研究人员将受试者按照研究结束时血压的实际水平重新分组：1. 血压未控制组：收缩压≥140 mmHg；2. 血压一般控制组：收缩压130-140 mmHg；3. 血压强化控制组：收缩压<130 mmHg。对上述各组患者的随访数据进行分析发现，在随访期内血压未控制组患者发生死亡/心肌梗死/卒中复合终点的危险性较血压一般控制组增高50％。血压一般控制组与强化控制组患者发生上述复合终点事件的危险性相似。然而血压强化控制组患者全因死亡的风险却显著高于一般控制组。这一现象在随访30个月时开始出现并一直持续至研究结束。对强化控制组患者血压按照5 mmHg的阶差分组发现，当收缩压低于115 mmHg时患者死亡率逐渐升高。

    毋庸置疑，对于伴有高血压的T2DM患者，积极而适度的降压治疗有助于降低其心血管系统危险水平，但通过强化治疗使患者血压达到或接近正常水平（<130/80 mmHg）可否更多获益仍有待论证。在获取可靠证据之前，继续将<130/80 mmHg作为T2DM患者降压治疗目标值似不妥当。近年来降压治疗过程中的J形曲线现象重新引起广泛关注，迄今已有多项研究提示较低的舒张压水平与心肌梗死之间密切相关。荟萃分析则显示，随着血压的明显升高或明显降低，患者心血管事件发生率均增高。尽管目前尚不能确定对于不同基础特征的患者何为最佳血压水平，但血压过度升高和降低均会对心血管系统产生不利影响，因此过于激进的降压治疗可能会增加已经存在严重大血管病变者的不良事件发生率。基于现有研究结论，将<140/90 mmHg作为多数T2DM患者血压控制的目标值更为合理。但对于糖尿病病史较短、一般健康状况良好、无明显大血管病变且较为年轻的患者，可以考虑将其血压控制在130/80 mmHg以下，尽管这一建议仍缺乏临床试验证据。
2. 非药物治疗
    不良生活方式是诱发或加重高血压和高血糖的重要原因，积极纠正相关不良因素不仅具有直接的降压与降糖作用，还有助于改善药物治疗效果并降低用药剂量，因此对于并存糖代谢异常的高血压患者应将改善生活方式作为其基础治疗。其主要内容包括合理饮食结构、控制总热量摄入、限制食盐摄入量、减轻体重、增加运动、缓解紧张情绪等。
3. 降压药物治疗
    所有血压≥140/90 mmHg的糖尿病患者均应在改善生活方式的同时，积极启动降压药物治疗，并努力将其血压控制在130/80 mmHg以下。当患者血压为130-139/80-89 mmHg之间时，尚无证据证实降压药物治疗是否可使患者获益。因此在临床实际工作中，应根据患者具体情况制定个体化的治疗方案。若患者无临床型或亚临床型靶器官损害证据，应首先指导患者改善生活方式，积极控制各种心血管危险因素（如血脂异常、吸烟、肥胖、缺乏运动以及精神紧张等）。若3个月后血压不能达标可启动药物治疗。若患者已经发生亚临床型靶器官损害（如微量蛋白尿或蛋白尿、左心室肥厚、外周动脉硬化病变等）或临床型靶器官损害，则需在改善生活方式的同时及时启动药物治疗。
    目前临床常用的降压药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂与b-受体阻滞剂。对于一般高血压患者，多数学者认为这5类药物具有相似的降压效果及靶器官保护作用，均可用于高血压患者的初始与维持治疗。由于伴有糖尿病的高血压患者具有诸多特殊性，因而在降压药物选择方面亦有别于其他高血压患者。不同降压药物对于糖代谢的影响可能有所不同，因而在为糖尿病患者选择降压药物时，既要考虑到其降压效果和靶器官保护作用，还应注意到所选药物对于糖代谢的影响。
  1）肾素-血管紧张素系统抑制剂
    基于大量临床试验证据，ACEI与ARB类药物被视为治疗T2DM伴高血压的基石药物。这两类药物在有效降压的同时，还可对糖代谢发挥有益影响。现有研究显示，伴有糖尿病的高血压患者应用ACEI或ARB治疗可以显著降低替代终点事件发生率，如降低新发糖尿病的危险性、改善血管内皮功能、减少尿微量白蛋白、延缓肾脏损害的进展等，因而ACEI与ARB被推荐为此类患者的首选降压药物。血管内皮功能异常是高血压和糖尿病患者大血管与微血管并发症的共同病理生理基础，由于ACEI/ARB可有效改善动脉内皮功能，因而在高血压糖尿病患者的治疗中具有独特优势。部分高血压糖尿病患者循环系统的肾素活性较低，使得ACEI/ARB单药治疗时降压效果受到一定影响，但并不会减弱其血管保护作用，因而广泛适用于此类患者。
  2）CCB
    长效CCB具有可靠的降压效果和靶器官保护作用，且对糖代谢无不良影响，因而可用作不能耐受ACEI/ARB治疗的高血压糖尿病患者的首选药物，或在单用ACEI/ARB治疗血压不能达标时与之联合应用。荟萃分析显示，与其他药物相比，高血压糖尿病患者应用CCB治疗可以更为有效的降低卒中事件发生率，但在预防心力衰竭事件方面逊于ACEI/ARB。在预防冠心病事件方面，CCB与ACEI/ARB具有相似疗效。
  3）b-受体阻滞剂
    近年来，b-受体阻滞剂在降压治疗中的地位一直存在争议。虽然此类药物具有肯定的降压作用，但由于其对糖代谢与脂代谢可能具有不利影响，故不宜作为伴有糖尿病的高血压患者的首选降压药物。b-受体阻滞剂对于内分泌代谢系统的不利影响主要表现为：增高甘油三酯水平、降低高密度脂蛋白胆固醇、加重胰岛素抵抗、增加体重以及掩盖低血糖症状。对于已经存在糖代谢异常的高血压患者，应用此类药物（特别是长时间大剂量应用时）可能不利于血糖控制。虽然有学者认为非选择性b-受体阻滞剂对糖代谢的不良影响较小，但目前尚缺乏确凿的临床研究证据。对于存在交感张力增高、心动过速、冠心病和心力衰竭的患者，可考虑在ACEI的治疗基础上联合应用b-受体阻滞剂。虽无上述强适应证，但经过其他降压药物联合治疗后血压仍未达标时，亦可联合使用此药。
  4）利尿剂
    长期以来，噻嗪类利尿剂在降压治疗中一直占据重要地位。近年来，关于此类药物的临床应用价值存在一些争论，这一争论的实质是长期大剂量应用利尿剂对内分泌代谢系统具有潜在的不良影响，如加重糖代谢、脂代谢和尿酸代谢紊乱以及电解质紊乱，加重胰岛素抵抗。有研究显示，噻嗪类利尿剂与ACEI或ARB联合应用时可以增进降压效果并减少不良反应。关于利尿剂等药物诱发的糖尿病对患者预后的影响尚不明确。对SHEP研究受试者进行为期15年的随访显示，噻嗪类利尿剂的致糖尿病作用不会影响患者的心血管并发症发生率与死亡率。由于利尿剂对于糖尿病患者的综合影响尚有待于更多论证，因此目前不推荐将此类药物用于伴有糖尿病的高血压患者的一线治疗。需要指出的是，噻嗪类利尿剂对糖脂代谢的不良影响呈剂量依赖性，小剂量（≤25mg的氢氯噻嗪）对糖代谢的影响甚微，因而在ACEI/ARB或CCB治疗后血压仍未达标时，联合应用小剂量噻嗪类利尿剂有助于显著增进降压效果。
  5）a-受体阻滞剂
    此类药物可能对内分泌代谢系统产生有益影响，如改善胰岛素抵抗、降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇，但在高血压患者的治疗中这些有益作用并未能转化为临床获益。ALLHAT等研究显示，在有效降低血压的同时，a-受体阻滞剂减少心血管终点事件危险性的作用弱于其他药物，因此此类药物不再被推荐用于高血压患者的一线治疗。对于应用ACEI/ARB、CCB和利尿剂治疗后血压仍不能达标的T2DM患者，可以考虑联合应用此类药物。
  6）降压药物的联合应用
    与一般高血压患者相比，伴有糖尿病者对降压药物的反应往往较差，多数患者需要联合用药才能使其血压达标。如前所述，ACEI或ARB被视为高血压糖尿病患者降压治疗的基石，故若无禁忌证应将其作为首选药物。不能达标时可在此基础上加用长效CCB或小剂量噻嗪类利尿剂。若患者存在冠心病或心力衰竭等强适应证，可考虑将非选择性b-受体阻滞剂作为二线或三线用药。虽无强适应证，但经过ACEI/ARB、CCB或噻嗪类利尿剂联合治疗后血压未能达标者，亦可联合应用此类药物。ACEI与ARB联合治疗不会进一步改善疗效，但可增加不良反应发生率，故不推荐这两类药物联用。b-受体阻滞剂与利尿剂均对糖代谢和脂代谢具有潜在不良影响，因此需要尽量避免长时间大剂量联合使用此二类药物。
四、高血压伴糖尿病者的降糖治疗
    对于高血压糖尿病患者，其降糖治疗原则与一般糖尿病患者基本相同。与不伴高血压的患者相比，伴有高血压的糖尿病前期（IFG与IGT，以及HbA1c处于5.7％-6.4％水平者）患者应得到更为积极的降压和降糖治疗，以延缓糖尿病的发生并降低心脑肾和外周血管等靶器官损害的危险性。以饮食控制与降低体重为核心的生活方式干预应作为此类患者的基础疗法，必要时可选用二甲双胍治疗。对于60岁以下的糖尿病发病风险很高的人群（肥胖且同时存在IFG与IGT者），推荐更为积极的应用二甲双胍治疗。新近揭晓的DPP研究延长期随访数据进一步论证了二甲双胍干预与改善生活方式有助于延缓糖尿病前期人群发展为2型糖尿病。DPP研究共纳入3150例受试者，其中2166例在主体研究结束后继续接受了为期5.7年的延长期随访，其中位数随访时间达到10年。在主体研究中将受试者分为3组，即强化生活方式干预组、二甲双胍治疗组与安慰剂组。主要终点为糖尿病发生率。延长期随访结束后资料显示，生活方式干预组糖尿病发生率4.8例/100例年（95％ CI  4.1-5.7），二甲双胍组为7.8例/100例年 (95％ CI  6.8-8.8)、安慰剂组为11.0例/100例年 (95％ CI  9.8-12.3)。与安慰剂组相比，生活方式干预组糖尿病发生率在10年间减少34％，二甲双胍组减少18％。本研究提示，应用二甲双胍治疗和生活方式干预对于预防糖尿病的有益作用至少可以延续10年。此外，STOP-NIDDM研究发现，对于以IGT为主要表现的糖尿病前期人群，a-糖苷酶抑制剂阿卡波糖可以降低2型糖尿病发生率，因而也可用于此类患者。
对于并存2型糖尿病的患者，若血糖升高程度较轻且无明显并发症，亦可以在生活方式干预基础之上予以二甲双胍等治疗。如血糖控制不理想，建议会同糖尿病专家共同诊治。
五、结语
    高血压与糖尿病并存时，患者发生心血管终点事件的风险将显著增高。着力加强此类患者血压、血糖以及血脂等心血管危险因素的综合管理有助于最大程度的降低患者心血管系统危险水平，进而改善其预后。由于此类患者存在诸多特殊性，在选择降压药物时需要有别于普通高血压患者，既要考虑到药物的降压效果和靶器官保护作用，还应努力避免降压药物对糖代谢的不利影响。

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