​粒缺不伴发热，预防感染的药物怎么选？

引言

中性粒细胞缺乏（粒缺，FN）伴发热患者是一组特殊的疾病人群，该类人群由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。然而，不发热的粒缺患者，是否需要预防性使用抗菌药物呢？本文与您一同探讨这个问题。

一

预防细菌感染

中性粒细胞缺乏（粒缺）是指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5 × 10⁹/L，或预计 48h 后 ANC < 0.5 × 10⁹/L；严重粒缺指 ANC < 0.1 × 10⁹L。

粒缺伴发热需要使用抗菌药物治疗，但是不发热的粒缺患者，是否需要预防性使用抗菌药物呢？通常使用广谱抗生素对无发热的中性粒细胞减少患者进行抗感染预防以预防最常见的病原体感染，但预防性抗感染治疗可能带来一些不良后果，包括患者治疗费用的增加、药物相关不良反应、二重感染（例如艰难梭菌感染）的易感性，以及产生对抗生素耐药的菌株等，因此，并不推荐对所有患者常规预防性应用广谱抗生素。

哪些情况需要预防用药？

粒缺的患者发生感染的风险分为低风险和高风险。

低风险：严重的中性粒细胞减少（ANC < 0.5 × 10⁹/L）预计持续时间 ≤ ７ｄ，无共存疾病、无严重肝肾功能障碍，这类患者发生严重并发症的风险较低。不推荐常规使用抗生素预防。

高风险：严重的中性粒细胞减少（ANC < 0.5 × 10⁹/L）持续＞７d 的患者；此外，若严重的中性粒细胞降低合并发热（FN）患者存在持续性共存疾病或严重肝肾功能障碍，无论其中性粒细胞减少持续多久，均认为是高危患者。推荐使用抗生素预防。

目前认为，大多数因实体瘤接受常规化疗的患者属于低危患者，而成人血液系统恶性肿瘤患者及造血干细胞移植受者属于高危患者。

预防用药应该如何选择？

高风险的粒缺患者推荐使用针对铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌的预防性方案，常用药物有左氧氟沙星（1 次 500 或 750 mg，1 次/d，口服）或环丙沙星（1 次 500 或 750 mg，2 次/d，口服）。在使用氟喹诺酮类药物预防治疗的机构中，应当对革兰阴性杆菌中的氟喹诺酮类耐药情况进行系统性监测。不推荐预防性加入具有针对抗革兰阳性菌特异性活性的抗细菌药物。

最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从粒缺开始应用至 ANC＞ 0.5 × 10⁹/L 或出现明显的血细胞恢复的证据。

二

预防真菌感染

侵袭性真菌病（IFD）是血液系统恶性肿瘤（HM）患者病程进展和死亡率高的重要原因。最常见的真菌病原体是曲霉菌属和念珠菌属，可显著增加患者的死亡率。长期化疗的患者出现粒缺，是否需要预防真菌感染？

粒缺的患者发生真菌感染的风险同样分为低风险和高风险。

低风险：中性粒细胞减少症的预期持续时间较短（即 < 500 个细胞 / μl，持续 ≤ 7 天）的患者发生 IFD 的风险并未显著增加，包括接受 CAR-T 细胞治疗、接受大剂量化疗后自体造血干细胞移植（HSCT）的患者以及淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者。不推荐常规使用抗真菌预防。

高风险：长期存在中性粒细胞减少症（< 500 个细胞/ μL，持续 > 7 天）的患者，且与基础疾病无关；通常包括接受减低强度预处理（RIC）方案期间的急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者，但也包括巩固化疗期间的AML、MDS 患者、急性淋巴细胞白血病（ALL）、再生障碍性贫血或有治愈性治疗选择的复发性/难治性 AML、MDS 患者。推荐进行抗真菌预防。

预防抗真菌药物如何选择？

一级预防：指既往未真菌感染的患者。

■ 口服唑类药物是抗真菌预防的首选药物。

泊沙康唑：德国血液和肿瘤内科学会传染病工作组（AGIHO）强烈推荐接受 RIC 治疗的 AML 或 MDS 患者预防性使用泊沙康唑预防真菌感染。

氟康唑：氟康唑预防治疗长期中性粒细胞减少症血液患者的推荐等级较低。

艾沙康唑：长期中性粒细胞减少症血液患者的主要或次要抗真菌预防治疗。

伏立康唑：推荐在中性粒细胞减少血液患者中使用伏立康唑进行抗真菌预防。

伊曲康唑：AGIHO 对伊曲康唑或 SUBA-伊曲康唑预防中性粒细胞减少血液患者的推荐等级仍然较低。

■ 棘白菌素类主要用于治疗念珠菌血症，可降低总体归因死亡率。但由于随机对照试验（RCT）证据有限，不推荐使用棘白菌素类作为一线抗真菌预防。

二级预防：指对既往具有确诊或临床诊断 IFD 病史的患者。在 IFD 达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植时，给予抗真菌药物以防止 IFD 再次发生。

再次预防推荐抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同，多采用伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净或两性霉素 B 等。

编辑 | Bree（jiamei sun）

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

作者 | 襄阳市中心医院吴倩

参考文献

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[2]肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023年版）[J].中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583.

[3]Antifungal prophylaxis in adult patients with acute myeloid leukaemia treated with novel targeted therapies: a systematic review and expert consensus recommendation from the European Hematology Association[J].Lancet Haematol.. 2022 May;9(5):e361-e373.

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