伏立康唑应用于76例肝硬化Child - Pugh C级合并侵袭性真菌感染患者的临床观察

摘要

目的

探讨伏立康唑在肝硬化 Child - Pugh C 级合并侵袭性真菌感染患者中用药的安全性和有效性。

（图来源于网络，侵删）

方法

回顾性分析 2014 年 8 月至 2017 年 8 月住院的 76 例应用伏立康唑的肝硬化 Child - Pugh C 级患者资料，分为肝功能不全推荐剂量组 56 例，常规剂量组 20 例。比较两组患者伏立康唑的稳态血药浓度，真菌感染转归，不良反应发生率及每组患者用药前后肝脏功能生物化学相关指标的变化。根据资料不同采用 t 检验， Z 检验， χ2 检验，校正 χ2 检验或 Fisher’s 确切概率计算法进行统计学分析。

结果

肝功能不全推荐剂量组伏立康唑稳态血药浓度平均值为（3.97±1.85）μg/ml，常规剂量组伏立康唑稳态血药浓度平均值为（6.55±5.03）μg/ml，两组血药浓度差异有统计学意义（ Z = -2.636, P = 0.008）；真菌感染好转率两组差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。肝功能不全推荐剂量组发生和用药剂量相关的不良反应 1 例 (1/56)，常规剂量组 4 例 (4/20)，两组和用药剂量相关的不良反应发生率差异有统计学意义（ χ2 =5.267, P = 0.022）；肝功能不全推荐剂量组患者使用伏立康唑抗感染前后直接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶均显著降低，差异均有统计学意义（ t /Z 值分别为 2.302，-4.914，-3.118， P 值分别为 0.025、0.000、0.002），总胆红素、碱性磷酸酶及谷氨酰转移酶用药前后差异均无统计学意义（ P 值均 > 0.05）；常规剂量组使用伏立康唑抗感染治疗前后肝脏生物化学指标差异均无统计学意义（ P 值均 > 0.05）。

结论

对于肝硬化 Child - Pugh C 级合并侵袭性真菌感染患者，轻至中度肝功能障碍（Child - Pugh A 级、Child - Pugh B 级）按照伏立康唑说明书推荐给药方案给药是相对安全并且有效的。

近年来，重症肝病合并侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）发病率逐年上升，病死率高，预后极差 [1 - 2] 。IFI 是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病 [3] ，重症肝病患者一旦发生 IFI，会导致肝损伤进一步加重并引起多脏器功能衰竭，导致病情恶化甚至病死，早期识别并选用合适的抗真菌治疗药物，对改善此类患者的预后至关重要。伏立康唑作为新型三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广，不良反应小等优点，特别是针对侵袭性曲霉菌（invasive aspergillosis，IA）感染，具有良好的杀菌作用。但是，由于伏立康唑主要经过肝脏代谢，肝功能障碍患者因为代谢不良，使用该药容易发生不良反应，特别是肝脏毒性。目前推荐伏立康唑在轻至中度肝功能不全（Child - Pugh A 级、Child - Pugh B 级）患者中使用时首次剂量不变，维持剂量减半，在 Child - Pugh C 级患者中的应用目前并没有循证医学证据。本研究对本院 76 例肝硬化肝功能处于 Child - Pugh C 级时期合并 IFI 患者使用伏立康唑情况进行回顾性分析，现报道如下。

  资料与方法

1. 一般资料 ：

回顾性分析我院 2014 年 8 月至 2017 年 8 月收治的 76 例使用伏立康唑治疗 IFI 的肝功能分级为 Child - Pugh C 级住院患者的临床资料，每例均有监测伏立康唑稳态血药浓度。Child - Pugh 分级标准是一种临床上常用的对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，将“患者腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间及肝性脑病有无”5 项指标，按照病情的严重程度分别计为 l、2、3 分，每 1 例患者的 5 项分值相加，5 ～ 6 分为 A 级、7 ～ 9 分为 B 级、10 ～ 15 分为 C 级，分数越高，病情越重。IFI 诊断标准 ：（1）确诊 ：患者在活组织检查或尸体检查组织中或正常部位标本无菌培养获得真菌感染的组织学或微生物证据；（2）临床诊断：具有真菌感染的危险因素，存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据或 2 项次要临床特征（近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现，呼吸道分泌物检查或影像学提示感染 ；具有腹膜炎的症状或体征，腹腔穿刺液标本生物化学或常规检查异常 ；具有尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，尿液生物化学检查及尿沉渣细胞数异常），并同时具有至少 1 项微生物学检查阳性 [ 气道分泌物直接镜检或细胞学检查结果显示菌丝 / 孢子或真菌培养阳性 ；无导尿管下连续 2 份尿培养呈酵母菌阳性，直接导尿术获得的尿培养酵母菌阳性；胸、腹、盆腔、脑室等引流管留取的引流液直接镜检 / 细胞学检查结果显示菌丝 / 孢子或真菌培养阳性 ；血液标本 β - 1，3 - D 葡聚糖（G 试验）或半乳甘露聚糖抗原（GM 试验）检测连续 2 次阳性 ] ；（3）拟诊 ：具有真菌感染的危险因素，具有至少 1 项微生物学检查阳性，或者存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据或 2 项次要临床特征。

2. 治疗及监测方法：

76 例患者均使用伏立康唑抗感染治疗。其中 56 例参照伏立康唑说明书中轻至中度肝功能障碍 (Child - Pugh A 级、Child - Pugh B 级 ) 患者的应用方法，负荷剂量不变，维持剂量减半 ：负荷剂量 400 mg，每 12 h 1 次，共 2 次，以后维持剂量 100 mg，每 12 h 1 次。20 例患者按照肝功能正常方案给药，并没有按照说明书减量 ：负荷剂量 400 mg，每 12 h 1 次，共 2 次，以后维持剂量 200 mg，每 12 h 1 次。上述 76 例患者在血药浓度达到稳态后留取血液标本，送予本中心药学部，利用 UPLC 法监测伏立康唑血药谷浓度 [4] 。使用日本 Olympus AU 5400 全自动生物化学检测仪进行肝脏相关生物化学指标，包括总胆红素、直接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ - 谷氨酰转移酶等。患者的微生物学检查包括 G 试验、GM 试验、涂片、病原微生物分离培养等。在抗感染全程使用还原性谷胱甘肽、复方甘草酸苷、苦黄、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝药物，乙型肝炎患者使用恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗。

3. 研究方法 ：

采用回顾性分析方法，按伏立康唑给药方法分为肝功能不全推荐剂量组（56 例），常规剂量组（20 例）。比较 2 组平均稳态血药浓度水平，真菌感染相关情况，转归，用药后不良反应发生情况及处理，记录并分析用药前后肝脏生物化学指标的改变情况。

4. 统计学方法 ：

用 SPSS 23.0 进行统计学处理。计量资料用均数 ± 标准差 ( x bar±s) 表示。符合正态分布，方差齐者使用 t 检验进行两组数据间比较，使用配对 t 检验进行用药前后数据比较。不符合正态分布，或方差不齐的计量资料使用 Mann - Whitney 检验进行两组间数据比较，使用 Wilcoxon 配对检验进行用药前后数据比较。计数资料用数字（百分率）表示，两组间比较采用 χ2 检验、校正 χ2 检验或 Fisher’s 确切概率计算法。 P< 0.05 为差异有统计学意义。

  结    果

1. IFI 诊治情况 ：

76 例使用伏立康唑治疗 IFI 患者中男性 60 例，女性 16 例，年龄 21 ～ 81 岁（52.24±12.97 岁）。病因分类 ：病毒性肝炎 36 例，酒精性肝病 16 例，免疫相关性肝病 6 例，药物性肝损伤 6 例，肝豆状核变性 2 例，肝转移癌 2 例，肝移植术后 4 例，不明原因 4 例。Child - Pugh 评分 ：17 例评分 10 分，15 例评分 11 分，19 例评分 12 分，14 例评分 13 分，9 例评分 14 分，2 例评分 15 分。IFI 确诊 1 例，拟诊 38 例，临床诊断 37 例，IA 患者 24 例，均为临床诊断病例，感染的主要部位为肺部（59/76，77.63%)。临床主要特征为发热，白细胞及 C 反应蛋白升高，给予抗细菌药物治疗效果不佳，G/GM 实验（+）等。肺部 IFI 除上述特点还表现为咳嗽、咳痰（有时为血痰）、胸闷、憋气、甚至呼吸困难，以及新发肺部啰音等感染症状和体征表现，胸部影像学提示新发肺部感染或感染加重。诊疗过程中共有 43 例（56.58％）患者获得真菌病原学证据，微生物学真菌分离培养真菌菌株 44 株，具体见表 1，其中曲霉菌 24 株（54.55％），标本均来源于痰培养 / 肺泡灌洗液 ；念珠菌 20 株（45.45％），其中非白色念珠菌 16 株（36.36％），白色念珠菌 4 株（9.09％）。IFI 治疗好转的临床表现主要为体温、白细胞、C - 反应蛋白下降，感染相应部位的临床症状及体征的改善或消失，如肺部 IFI 好转表现为咳嗽、咳痰症状好转或消失，氧合好转，呼吸支持条件下降或呼吸支持设备撤离，肺部影像学改善，痰培养阴转等。本研究中使用伏立康唑治疗好转的 IFI 患者共 38 例，有效率为 50％（38/76）；IA 患者 24 例，经治疗好转的 13 例，有效率为 54.17％（13/24）。伏立康唑药物不良反应发生率为 7.89％（6/76）。

2. 两组患者基本情况比较 ：

肝功能不全推荐剂量组 56 例，其中男性 44 例，女性 12 例，男女比例 3.67 ∶ 1，平均年龄（53.79±12.01）岁 ；常规剂量组 20 例，其中男性 16 例，女性 4 例，男女比例 2.5 ∶ 1，平均年龄（47.90±14.81）岁。两组之间患者基本情况，包括性别、年龄、人体质量指数及终末期肝病模型评分等差异无统计学意义（ P ＞0.05），见表 2。

3. 两组患者伏立康唑血药浓度检测结果及抗真菌感染疗效比较 ：

肝功能不全推荐剂量组 56 例患者伏立康唑稳态血药谷浓度平均值为（3.97±1.85）μg/ml，常规剂量组伏立康唑稳态血药浓度平均值为（6.55±5.03）μg/ml，两组血药浓度差异有统计学意义（ Z = -2.636， P = 0.008）。肝功能不全推荐剂量组感染好转的患者有 28 例（50％），无效的患者有 28 例（50％），其中 IA 感染 14 例，好转 7 例（50％）；常规剂量组 20 例，好转的患者有 10 例（50％），无效的患者有 10 例（50％），其中 IA 感染 10 例，好转的患者 6 例（60％）。两组之间真菌感染临床转归比较差异无统计学意义（ P ＞0.05），见表 2。

4. 两组患者使用伏立康唑发生药物不良反应情况比较 ：

肝功能不全推荐剂量组发生可疑伏立康唑不良反应 2 例，不良反应发生率为 3.57％ ：1 例肝功能异常，1 例皮疹，但此例皮疹在首剂负荷剂量即出现，考虑为过敏反应，和用药剂量无关 ；常规剂量组可疑不良反应 4 例，不良反应发生率为 20％，均为与用药剂量相关的不良反应 ：2 例肝功能异常，1 例视物模糊，1 例烦躁。比较两组发生与用药剂量相关的不良反应，差异有统计学意义（ χ2 = 5.267，P = 0.022），见表 2。

5. 两组使用伏立康唑抗真菌治疗前后肝功能相关指标变化对比 ：

肝功能不全推荐剂量组患者使用伏立康唑抗感染前后直接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶变化差异均有统计学意义（ t / Z 值分别为 2.302，-4.914，-3.118， P 值分别为 0.025、0.000、0.002），总胆红素、碱性磷酸酶及 γ - 谷氨酰转移酶用药前后差异均无统计学意义（ P 值均 >0.05）；常规剂量组使用伏立康唑抗感染治疗前后肝功能相关生物化学指标（总胆红素、直接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ -谷氨酰转移酶等）差异均无统计学意义（ P 值均＞0.05），见表 3。

讨    论

重症肝病患者由于机体免疫力低、一般状况差、住院时间长、并发症多等原因，导致对条件致病菌抵抗力降低，使真菌大量繁殖。研究结果显示，约 14% ～ 30% 的重症肝病患者可继发 IFI [5] 。IFI 不仅会直接侵袭肝脏及其他器官组织，造成损伤，更严重的是引发真菌血症和细胞因子级联反应，毒素和炎症风暴加重肝细胞坏死和凋亡，引起血管内皮损伤、血栓形成、微循环障碍，导致肝脏及全身各器官缺血缺氧。IFI 一旦发生，恶性循环，使该类患者的病死率明显上升 [6] 。虽然白色念珠菌仍是目前最常见的真菌感染菌株，但近年来由于抗生素的广泛使用及真菌感染预防性治疗的开展，非白色念珠菌（包括近平滑念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌等）及霉菌感染率逐年提高 [7 - 8] 。根据全球 ARTEMIS DISK 抗真菌监测项目研究结果 [9 - 10] ，白念珠菌对氟康唑的耐药率为 2.2％，光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌分别为 17.0％、5.6％、6.8％、82.0％，而伏立康唑对于氟康唑耐药的念珠菌有效，并且还具有杀死曲霉的重要特性。美国感染病学会推荐伏立康唑作为侵袭性曲霉菌感染的首选治疗药物 [10] 。本回顾性研究使用伏立康唑抗真菌感染的 76 例患者中，真菌培养阳性菌株为 44 例次，非白念珠菌株占 36.37％（16/44），曲霉菌所占比例高达 54.55％（24/44），而白色念珠菌仅占所有阳性菌株的 9.09％（4/44），说明临床医生在 IFI 治疗方案上，充分考虑到了非白色念珠菌和曲霉菌感染的概率及其耐药性，因此选用伏立康唑。

目前研究表明，伏立康唑的临床疗效及不良反应和血药浓度有关，给予患者负荷剂量后约 4 ～ 5 个半衰期血药浓度达到稳态。日本伏立康唑治疗药物监测指南推荐伏立康唑治疗的目标谷浓度下限为 1 ～ 2 μg/ml，上限为 4 ～ 5 μg/ml [11] 。英国抗真菌药物治疗药物监测指南推荐伏立康唑治疗的目标谷浓度下限为 1 ～ 2 μg/ml，上限为 4 ～ 6 μg/ml [12] 。本回顾性研究结果显示，肝功能不全推荐剂量组患者伏立康唑稳态血药谷浓度为（3.97±1.85）μg/ml，而常规剂量组患者血药谷浓度波动范围较大，提示对于 Child - Pugh C 级患者，可以参考 Child - Pugh A 级、Child - Pugh B 级推荐剂量给药。在治疗效果方面，本研究中的 76 例 IFI 患者经过伏立康唑的治疗，有 38 例好转，临床表现为体温、白细胞、C - 反应蛋白逐渐恢复，相应感染部位的症状和体征缓解消失，影像学改善及培养转阴等。应注意到纳入的 76 例患者之所以选用伏立康唑抗感染，原因应考虑到 IFI 感染情况较重，但抗感染有效率为 50％，仍高于文献中报道的 44％ [13] ，其中 IA 感染好转率为 54.17％，远高于文献报道的好转率 [14 - 15] 。说明在本研究中选用伏立康唑抗 IFI，尤其是 IA 的效果是理想的。肝功能不全推荐剂量组和常规剂量组相比，治疗效果相同，好转率均为 50％，提示将维持剂量减半后，伏立康唑疗效并没有受到影响。

目前较多文献均提示伏立康唑的不良反应发生率较高，为 30％左右，主要为肝功能损害（19.79％），神经精神异常（28.13％）和视觉障碍（15.63％），其他少见的不良反应有发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和胸闷等。本研究中纳入的 76 例患者肝功能评分均为 Child - Pugh C 级，但伏立康唑的不良反应发生率仅有 7.89％（6/76），使用伏立康唑导致的肝损害发生率仅有 3.95％ (3/76)。考虑原因有 ：（1）虽然伏立康唑不良反应发生率高，但绝大部分为轻到中度，及时停药及对症治疗后可恢复，该药亦对肝脏的损害程度轻，大多表现为肝酶一过性升高 [16 - 17] 。本研究中所有患者因为本身存在严重肝功能损伤缘故，在治疗全程使用还原性谷胱甘肽、复方甘草酸苷、苦黄、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝药物，因此可能避免了大多数伏立康唑所致的轻度肝损害的发生 ；（2）伏立康唑良好的抗真菌作用，避免感染对肝脏及其他器官的进一步损害，特别是肝功能不全推荐剂量组在用药后直接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶均较用药前有所好转（ P ＜ 0.05），说明伏立康唑对 IFI 尤其是 IA 的有效控制反而起到了肝脏保护的作用；（3）本资料中，肝功能不全推荐剂量组和常规剂量组在用药剂量有关的不良反应差异上有统计学意义，说明按照肝功能不全推荐剂量给药，可以防止一部分剂量相关性不良反应的发生，譬如视觉和精神障碍、肝功能损害等 ；（4）由于本研究中患者病情重，合并症多，因此有些不良反应可能未能在诊疗过程中被发现。譬如药物反应热被感染本身的发热所掩盖 ；镇静镇痛的药物应用，或是患者神志不清无法表达某些不适反应 ；伏立康唑所致的消化道症状被严重肝损害的胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛等）掩盖等。因此，对该类患者更应加强血药浓度的监测，严密观察可能发生的不良反应，确保用药安全。特别需要指出的是，本回顾性研究中有 3 例患者诊断尿路真菌感染，考虑伏立康唑经肝脏代谢后，在尿中无抗菌活性，因此应根据药敏更改抗真菌药物为氟康唑或两性霉素 B。

本研究结果提示，对于肝功能分级为 Child - Pugh C 合并 IFI 感染的患者，特别是合并 IA 感染，临床上可考虑使用伏立康唑作为一线用药。按照伏立康唑说明书轻至中度肝功能障碍推荐给药方式给药，本研究的 56 例患者疗效确切，不良反应少，用药后随着感染的控制，肝功能反而较用药前好转，当然，这些经验还需要进一步的总结和验证。