伏立康唑致骨膜炎45例文献分析

原文阅读：

作者 程军 （蚌埠市第三人民医院药学部，安徽 蚌埠 ２３３０００）

[摘要］

目的：分析伏立康唑致骨膜炎（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓ，ＶＩＰ）的发生规律及特点，为安全用药提供参考。方 法：以“伏立康唑”和“骨膜炎”与“ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ”和“ｐｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓ”为检索词，检索伏立康唑上市后ＣＮＫＩ、ＶＩＰ、Ｗａｎｆａｎｇ及ＰｕｂＭｅｄ 数据库收载的伏立康唑致骨膜炎病例个案报道，并进行分析。结果：共筛选出有效个案报道３２篇，４５例患者，男１９例，女２６ 例。使用伏立康唑６月后出现骨膜炎３１例（６８．９％）。临床表现主要为弥漫性骨痛。患者停止使用伏立康唑后，弥漫性骨痛 症状消失。结论：骨膜炎是长期使用伏立康唑的可逆性不良反应，应加强用药监测，以便及时发现和处理骨膜炎。

[关键词］ 伏立康唑；骨膜炎；文献分析

[中图分类号］Ｒ９７８．５

[文献标识码］Ａ

[文章编号］１００１－５２１３（２０１９）２３－２４２８－０４ ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１９．２３．１４

　   伏立康唑（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）为 第2代 三 唑 类 广 谱 抗真菌药，主要通过抑制对真菌细胞色素Ｐ450有依赖性的羊毛甾醇14α－去甲基化酶，进而抑制真菌 细胞膜麦角甾醇的生物合成过程，使真菌细胞膜的 结构和功能丧失，最终导致真菌的死亡［１］。临床主要用于治疗和预防念珠菌属、曲霉菌属等真菌引起的深部感染，最早于２００２年３月在美国上市。伏立康唑常见的不良反应 主 要为肝功能损害、视觉 损害、消化系统损害以及皮肤损害等［２］。2009 年，Ｗａｎｇ等［３］首次报道了伏立康唑致骨膜炎的个案报道 （ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓ，VIP）。此后，国外VIP报道越来越多。考虑到个案报道能提供丰富完整的病例信息，因此我们收集了国内外数据 库 VIP有关个案报道，对 VIP的临床特点进行了析。

１ 资料与方法

１．１ 资料来源

以“伏立康唑”和“骨膜炎”为中文 关键词，检索中 CNKI、VIP和万方数据库知识服务平台，以“ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ”和“ｄｐｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓ”为 英 文 关 键 词，检索 Ｐｕｂｍｅｄ数 据 库，收 集 VIP 的 相 关个案报道。检索时间自2002年３月至2018年9月。

１.2    方法   

采用回顾性研究方法详 细 阅读相关个案报道，提取患者性别、年龄、原发病、伏立康唑用药剂量、不良反应出现时间、症状、检查结果、处理、转归等有效信息进行统计分析。

        纳入标准：（１）国内外公开发表的个案报道； （２）明确骨膜炎与伏立康唑相关；（３）记载 VIP患者基本信息、骨膜炎临床表现及治疗等资料相对完整。剔除标准：（1）综述性文献和重复发表文献； （２）无法明确骨膜炎与伏立康唑相关性；（3）资料描述不清的文献。

２ 结果

２．１ 患者一般情况

共检索到符合纳入标准的文献32篇［3-34］，均为国外的病例报告，共45例患者， 男性19例（42.2%），女性26例（57.8%），未成年人 2例［7,24］，其中１例３个月龄的婴儿［24］，１例１６岁青少年［7］；成年人43例，年龄30~74岁，平均（57.4± 12.0）岁，患者性别与年龄分布分布见表１。45例患者中，器官移植27例（肺移植21例，心脏移植5例， 肾移植1例），急性髓性白血病７例（造血干细胞移 植６例，１例骨髓移植），急性淋巴细胞白血病造血 干细胞移植３例，肉芽肿伴多血管炎２例，联合免疫缺陷病造血干细胞移植１例，颅骨霉菌骨髓炎１例， 混合性结缔组织病及硬皮病１例，重叠综合征１例， 腹主动脉支架真菌感染１例，真菌性眼内炎１例。

２．２      伏立康唑使用情况与出现 VIP时间

伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染40例，其中肺部真菌感 染33例，中枢神经系统真菌感染４例，真菌性眼内 炎１例，颅骨霉菌骨髓炎１例，腹主动脉支架真菌感 染１例；预防真菌感染５例。45例患者中，27例报 告伏立康唑 的具体剂量，均为口服伏立康唑，其 中 ２００ｍｇ·ｄ－１者１例，４００ｍｇ·ｄ－１者16例，６００ｍｇ·ｄ－１者５例，７５０ｍｇ·ｄ－１者１例，８００ｍｇ·ｄ－１者４例。 42例 患者具体描述了出现VIP时间，均为长期用药，最短时间为用药６周，最长为７年，平均时间９个月。VIP发生时间具体情况见表２。

２．３     VIP的临床表现与实验室检查

VIP的临床 表现主要为多骨骼部位的弥漫性骨痛，可涉及全身各个部位，伴有肌肉疼痛12例，肌肉肿胀7例，关节 疼痛6例。37例患者描述了 Ｘ 线或 ＣＴ 等影像学检查，其中26例主要显示以骨膜增厚为主的多灶性骨膜炎，５例显示以新骨形成为主的骨膜反应，3例 出现外生骨疣，3例出现骨膜钙化。26例患者进行了同位素骨扫描，显 示受累骨骼的示踪剂吸收增多。30例患者描述了血清碱性磷酸酶水平，其中2例患者血清碱性磷酸酶水平正常，28例患者血清碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＡＬＰ）升高。3例3个月龄的婴儿血 清 ＡＬＰ 为２４１６Ｕ·Ｌ－１［２４］，２７岁 成年人 ＡＬＰ范围在（１９５～１０００）Ｕ·Ｌ－１；１４例患者 描述了血氟浓度，均显著升高，血氟浓度范围 在 ８．３～６８μｍｏｌ·Ｌ－１。

２．４   VIP的治疗及转归出现

VIP后，37例患者停止使用伏立康唑，其中16例患者停药后２～７ｄ， 骨痛症状快速改善，21例患者停药数周或数月后骨痛症状缓解，而受累骨骼的影像学变化及 ＡＬＰ、血 氟水平一般需要数月才能恢复到正常；１例患者继续使用伏立康唑，最终因病情进展出现消化道出血 和脑血管意外而死亡；７例治疗及转归不详。

３ 讨论

３．１    VIP与患者年龄、性别与原发病的关系   

VIP可发生在各个年龄段，无明显性别差异。  VIP以器官移植患者及恶性血液病干细胞移植或骨髓移植 患者为主（３７例，８２．２％），主 要与这些患者需要长期服用免疫抑制剂，而继发深部真菌感染的风险较 高有关。27例器官移植患者中，以肺移植居多（21 例，77.78%），这可能与肺移植患者机体酸碱状态紊乱而导致氟的排泄减少有关［35］。

３．２     骨膜炎与伏立康唑剂量的关系发生   

VIP的患者以伏立康唑给药剂量以 400ｍｇ·ｄ－１居 多（16例，59.3％），其次是600ｍｇ·ｄ－１者（５例）及８００ｍｇ·ｄ－１者（４例），200 ｍｇ·ｄ－１者 仅 1例。依据其说明书，伏立康唑给药剂量 一 般为400ｍｇ·ｄ－１，以400 ｍｇ·ｄ－１给药的   VIP患者居多可能与使用者的基数相对较大有关。但在一项接受伏立康唑治疗的195例患者回顾性调查中［36］，发现   VIP患者伏立康唑每 日剂量为（780±43）ｍｇ，而未发生为   VIP患者伏立 康唑每日剂量为（450±82）ｍｇ，发生   VIP患者伏立 康唑每日剂量与未发生  VIP患者比较，有显著性差 异（Ｐ＜0.001），但需要开展临床前瞻性研究来进一 步证实。

３．３    VIP的临床表现特征及鉴别诊断

45例患者  VIP发生的平均时间为9个月，提示骨膜炎为伏立康唑长期的不良反应。几项前瞻性随机临床对照试验，伏立康唑治疗组的临床用药观察时间分别为 ２～６周［37］、100ｄ［38］及12周［39］，均未发现 VIP的报 告，可能与伏立康唑用药观察时间较短有关。 VIP的临床表现主要为弥漫性骨痛，可伴有肌肉及关节疼痛，影像学主要表现为骨膜、新骨形成、 外生骨疣等。实验室检查血 ＡＬＰ及血氟浓度升高。

鉴别诊断要注意与肥厚性骨关节病 （ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ，ＨＯＡ）。ＨＯＡ临床表现主要为骨周围软组织增厚，广泛性骨膜新骨形成而导致的综合征，出现杵状指（趾是ＨＯＡ 比较典型的临床表现，ＨＯＡ 受累骨骼主 要是长骨，通常不涉及肋骨、锁骨、肩胛骨和骨盆等［５］，而  VIP一般不出现杵状指（趾），受累骨骼不仅可涉及长骨，也可涉及肋骨、锁骨、肩胛骨和骨盆等部位。另外，血氟浓度是否升高也是   VIP 与 ＨＯＡ 主要比较有价值的鉴 别点［40］。

３．４   VIP的治疗 一旦发生  

VIP，建议停止使用伏立康唑，部分患者弥漫性骨痛症状在48ｈ后立即改善，也有部分患者在数周或数月后症状逐渐消失。数骨痛严重不可耐受的患者，可口服非甾体抗炎 药甚至中枢性镇痛药物对症治疗，受累骨骼的影像 学变化及 ＡＬＰ、血氟水平一般均可恢复到正常。由此可见，  VIP是可逆的。患者停用伏立康唑，建议换用伊曲康唑或泊沙康唑继续抗真菌治疗。目前，尚未发现伊曲康唑或泊沙康唑致骨膜炎不良反应的报告。

３．５   VIP 的 机 制

VIP发生机制尚未明确证实。 主流的观点与氟过量引起的氟中毒有关。伏立康唑分子结构中含３个氟原子，占分子量的16.25％， 以伏立 康 唑 400 ｍｇ·ｄ－１的患者每日摄入的 氟65ｍｇ，远远超过健康成年人日氟推荐摄入剂量 ３～４ ｍｇ［41］。一项小型的前瞻［42］性研究中［41］，20例器官移植患者，10例接受7~53个月伏立康唑治疗，10例未接受伏立康唑治疗，结果发现，接受伏立康唑治疗患者的血氟浓度显著高于未接受伏立康唑治疗 患者（Ｐ＜0.001），且伏立康唑治疗组中有5例发生骨膜炎。体外研究已经表明，氟化物可激活 Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，调控成骨细胞的分化与成熟功能，促进骨形成。也有学者认为，  VIP发生机制 是由于伏立康唑结构特异性而导致，不依赖于血氟 浓度。伏立康唑可增加成骨细胞的增殖与成骨活 性，能够增加细胞因子血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）和血小板源性生 长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）的表达，能够增强成骨活性，而氟康唑没有此作用［43］。

综上所述，骨膜炎是伏立康唑长期使用的一种不良反应，通常是在用药半年后发生，因患者多在医院外服用，建议医师在给需要长期服用伏立康唑患者处方时，要充分告知患者如出现骨痛时，及 时 就医。对于 VIP患者，及时停药后，一般是可逆的。 目前，在国内，仍未发现 VIP 的报道，需引起广大医、药、护人员的重视。

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［３２］ＰｏｉｎｅｎＫ，ＬｅｕｎｇＭ，ＷｒｉｇｈｔＡＪ，ｅｔａｌ．Ａｖｅｘｉｎｇｃａｓｅｏｆｂｏｎｅ ｐａｉｎｉｎａｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔ：Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉ－ ｏｓｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＩｎｆｅｃｔＤｉｓＯｆｆｉｃｉａｌＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔＳｏｃｉｅｔｙ， ２０１８：ｅ１２９４１．

［３３］ＨｕｓｓａｉｎＳ．Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄＳｅｖｅｒｅＰｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓＤｅｆｏｒｍａｎｓ ［Ｊ］．２０１８，２８（６）：Ｓ１１４－Ｓ１１６．

［３４］Ｇａｙáｎ ＭＢ，ＢｏｔíａＣＧ，Ｇａｒｃíａ ＡＧ，ｅｔａｌ．Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－Ｉｎ－ ｄｕｃｅｄＰｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓ：ＲａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌＫｅｙｓｆｏｒｉｔｓＤｉａｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ ＣｌｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１８．［Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ］

［３５］ＡｄｗａｎＭＨ．Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓ：ａｎｅｗｒｈｅｕｍａｔ－ ｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１７，３６（３）：６０９－６１５．

［３６］ＭｏｏｎＷＪ，ＳｃｈｅｌｌｅｒＥＬ，ＳｕｎｅｊａＡ，ｅｔａｌ．Ｐｌａｓｍａｆｌｕｏｒｉｄｅｌｅｖｅｌ ａｓａｐｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｐａｉｎ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２０１４，５９ （９）： １２３７－１２４５．

［３７］ＡｌｌｙＲ，ＳｃｈüｒｍａｎｎＤ，ＫｒｅｉｓｅｌＷ，ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂ－ ｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｄｕｍｍｙ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｔｒｉａｌｏｆｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅａｎｄ ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓｉｎｉｍｍｕ－ ｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２００１，３３（９）： １４４７－１４５４．

［３８］ＷｉｎｇａｒｄＪＲ，ＣａｒｔｅｒＳＬ，ＷａｌｓｈＴＪ，ｅｔａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂ－ ｌｅ－ｂｌｉｎｄｔｒｉａｌｏｆｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅｖｅｒｓｕｓｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６（２４）：５１１１－５１１８．

［３９］ＷａｌｓｈＴＪ，ＰａｐｐａｓＰ，ＷｉｎｓｔｏｎＤＪ，ｅｔａｌ．ＶｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅＣｏｍ－ ｐａｒｅｄｗｉｔｈＬｉｐｏｓｏｍａｌＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢｆｏｒＥｍｐｉｒｉｃａｌＡｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｔｈｅｒａｐｙｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａａｎｄ ＰｅｒｓｉｓｔｅｎｔＦｅｖｅｒ ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００２，３４６（４）：２２５－２３４．

［４０］ＰｉｎｅｄａＣ，Ｍａｒｔíｎｅｚｌａｖíｎ Ｍ．Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓ ｖｓ．ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１７， ３６（７）：１－２．

［４１］ＷｅｒｍｅｒｓＲＡ，ＣｏｏｐｅｒＫ，ＲａｚｏｎａｂｌｅＲＲ，ｅｔａｌ．Ｆｌｕｏｒｉｄｅｅｘ－ ｃｅｓｓａｎｄｐｅｒｉｏｓｔｉｔｉｓｉｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２０１１，５２（５）： ６０４－６１１．

［４２］ＰａｎＬ，ＳｈｉＸ，ＬｉｕＳ，ｅｔａｌ．Ｆｌｕｏｒｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃｄｉｆ－ ｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ－ ｗａｙ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌＬｅｔｔｅｒｓ，２０１４，２２５（１）：３４－４２．

［４３］ＡｌｌｅｎＫＣ，ＪｒＳＣ，ＮｉｅｃｅＫＬ，ｅｔａｌ．Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｅｎｈａｎｃｅｓｏｓ－ ｔｅｏｇｅｎｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓｉｎｖｉｔｒｏｔｈｒｏｕｇｈａｆｌｕｏｒ－ ｉｄｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈ－ ｅｒ，２０１５，５９（１２）：７２０５－７２１３．