治疗药物监测在低蛋白血症患者应用伏立康唑致肝损伤病例分析中的作用

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　治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）可以通过测定血液中或其他体液中药物的浓度并利用药代动力学的原理和公式使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少不良反应，同时也为药物过量引发的不良反应 / 事件的诊断和处理提供有意义的临床依据。临床药师根据 TDM 的结果，为患者提供个体化用药方案，参与临床诊疗实践，使临床用药更加安全、有效、合理。本文结合临床药师参与的1例行异基因造血干细胞移植后低蛋白血症患者使用伏立康唑治疗肺部真菌感染致肝损伤的分析与实践，探讨 TDM 对临床用药方案以及药物不良反应分析的意义。

1　病例摘要

　　患者，男，46 岁，BMI 为 25.7 kg·m － 2。因“确诊非霍奇金淋巴瘤 2年余，异基因造血干细胞移植术后1年，发热咳嗽进行性加重2 d”于2017年12月29日入院。患者既往有高血压病史10年余和2型糖尿病病史5年余， 曾患头皮毛母质瘤，后切除。患者于 2014 年 9 月因“腹 部不适伴排便习惯改变 3 月”入住本院普外科，诊断为“升结肠癌”，入院后排除禁忌于2014年9月15日行“腹腔镜右半结肠切除术＋腹腔镜粘连松解术”，术后，2014年9月 24日本院病理回报（右半结肠）非霍奇金淋巴瘤，倾向套细胞淋巴瘤，肿瘤大小 6.5 cm×5.3 cm×3.3 cm，肿瘤浸润至肠壁浅基层，两端切缘、阑尾 均未见肿瘤；肠周淋巴结 35 枚和“肠系膜上静脉周围” 淋巴结8枚，其内均见淋巴瘤；（肠系膜上静脉周围）淋巴结1枚，其内见淋巴瘤。入院后查骨髓提示淋巴瘤累及骨髓，诊断为非霍奇金淋巴瘤套细胞型Ⅳ A 期。2016 年 1月17日起行异基因造血干细胞移植预处理。患者移植后，持续咳嗽，伴咳痰不畅，偶有黄痰，常规给予伏立康唑预防造血干细胞移植后真菌感染。2017年12月28日无明显诱因下再次高热，体温最高 39℃。

　   体格检查：查体 T 38.4℃，P 88 次·min － 1，律齐， R 20 次·min － 1 ，BP 100/70 mmHg（1 mmHg ＝ 133.2 Pa）。神志清楚，精神可，回答切题，查体合作，全身皮肤广泛色素沉积，巩膜黄染，无肝掌，全身浅表淋 巴结无肿大；胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；双肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音；腹平坦，腹部正中可见4cm左右手术瘢痕，腹壁软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾脏无叩击痛，肠鸣音 3 次·min － 1；肛门及外生殖器未见异常，左侧臀部及大腿内侧可见疱疹，部分结痂，脊柱、四肢无畸形，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。   

　　辅助检查：2017 年12月26日复查胸部 CT 示： 较 12月16日CT右肺上叶后段病灶明显增大，右肺下叶实变较前吸收。12月29日，血气分析：BE（B） 0.5 mmol·L － 1，BEecf 0.30 mmol·L － 1，实际碳酸氢根 24.0 mmol·L － 1，标准碳酸氢根 25.40 mmol·L － 1， 氧饱和度（SPO2）99.0%，pH 7.47，氧分压120.00 mmHg。 　

      入院诊断：异基因造血干细胞移植术后；肺部感染； 高血压；糖尿病；低蛋白血症。

2　诊疗经过　

  　入院后予伏立康唑片200 mg bid 口服，2d 后改为静脉滴注伏立康唑注射液 200mg  bid抗真菌治疗，利奈唑 胺注射液 0.6 g bid 联合头孢哌酮舒巴坦3 g q8 h静脉滴注 抗菌治疗，继续甲泼尼龙片 16 mg bid、他克莫司胶囊 0.5 mg bid 联合麦考酚钠肠溶片360mg  bid口服抗排异治疗。 2017 年 12 月 30 日，患者于 7：30 突发发冷发抖，畏 寒，T 37.8℃。稍有气喘，低流量吸氧下 SPO2 97%，P 114 次·min － 1 ，仍明显咳嗽伴咳痰不畅。继续原治疗方案。12 月 31 日患者发热已退，继续目前抗感染及抗排 异治疗方案，针对低蛋白血症（21 g·L － 1），给予输注 白蛋白对症支持治疗。2018 年1月2日，患者气促，伴咳嗽，咳黄痰，痰中带血丝。查体T 36.6℃，全身皮肤广泛色素沉积，巩膜黄染，双肺可及局限性湿啰音。复查胸部 CT：右肺病灶较前增大，伴空洞形成，考虑病情进展。调整抗感染治疗方案，继续伏立康唑抗真菌治疗，停用利奈唑胺与头孢哌酮舒巴坦，改为注射用美罗培南 1000 mg tid 联合替加环素 50 mg bid 静脉滴注。患者皮肤巩膜明显黄染，血生化常规示：胆红素显著升高，给予熊去氧胆酸胶囊250 mg bid 口服对症支持治疗，临床药师建议监测伏立康唑血药浓度，不排除药物性肝损伤的可能性。1月3日患者无发热，仍咳嗽，咳黄脓 血痰，量多，稍为活动后有感胸闷，精神较差。查体 T 36.6℃，BP 105/68 mmHg， 神 清，P 84 次·min － 1， 律 齐，全身皮肤广泛色素沉积，巩膜重度黄染，双肺可及局限性湿啰音，双下肢无水肿。肝功能胆红素明显升高， 肝酶升高。胸部 CT 显示右肺上叶后段病灶、右肺下叶 实变均较前范围扩大，左肺多发较淡斑片影，双侧少量 胸腔积液。患者右肺病灶经积极抗感染治疗后继续扩大，需考虑真菌感染、耐药铜绿假单胞菌感染、结核感染或 多种病原混合感染可能。伏立康唑血药浓度结果为 7.15 μg·mL － 1，临床药师建议停用伏立康唑，改两性霉素 B 注射液 20 mg qd 静脉滴注抗真菌治疗；继续美罗培南覆 盖阴性杆菌，停用替加环素，并且反复送检痰微生物检查，完善药敏。输注白蛋白改善低蛋白血症，输注丙种球蛋白提高免疫力，加强支持治疗。1月4日，无高热， 仍咳嗽，咳黄脓血痰，量多，稍为活动后有感胸闷，精 神较差，进食可。查体 T 37.3℃，BP 102/67mmHg，神清，全身皮肤广泛色素沉积，巩膜重度黄染，双肺可闻 及局限性湿啰音，P 83 次·min － 1，双下肢无水肿。低 蛋白血症，营养不良。继续两性霉素 B 抗真菌感染；改为美罗培南联合替考拉宁 400 mg qd 静脉滴注抗细菌感染；关于患者低蛋白血症，临床药师根据 NRS2002 营养风险筛查表对患者营养不良程度、疾病严重程度、年龄是否≥ 70 岁进行评估，计算患者评分5分，提示患者处于营养风险，需要营养支持，临床药师建议临床医师继续输注白蛋白改善低蛋白血症，输注丙种球蛋白提高免疫力，同时嘱患者增加鸡蛋白、肉类等营养摄入。1月5日，患者无高热，仍咳嗽，咳黄脓痰，精神较差，进食可。查体 T 37.2℃，BP 104/65 mmHg，指末氧 96%（低流量吸氧中），神清，全身皮肤广泛色素沉积，巩膜重度黄染，双肺可闻及局限性湿啰音，R 86 次·min － 1， 律齐。血培养提示大肠埃希菌，体温好转，抗感染治疗 有效，继续目前两性霉素 B ＋美罗培南＋替考拉宁抗感 染治疗，加强痰培养。加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸 500 mg qd 静脉滴注保肝退黄，伏立康唑停用，他克莫司 胶囊联合甲泼尼龙片抗排异。复查肝功能，好转。

3　不良反应分析　

   　伏立康唑的不良反应累及各个系统，主要有神经功能障碍、视觉障碍、肝肾功能异常等 [1]。本案例中患者有高血压病史10年余，有2型糖尿病病史5年余， 确诊非霍奇金淋巴瘤2年余，异基因造血干细胞移植术后1年，因肺部感染使用伏立康唑抗真菌治疗。口服伏立康唑 2 d后改为静脉滴注2 d出现皮肤巩膜明显黄染，血生化黄疸显著升高，提示出现肝损伤。考虑 药物相关性肝损伤或排异性肝损伤，予以停用伏立康唑改用两性霉素 B 抗真菌处理。停用伏立康唑，当日血生化黄疸和肝酶立刻有所下降。停药前后血液生化变化详见表 1。在此期间持续进行抗排异治疗方案， 排除排异导致的肝功能异常。血药浓度检测显示伏立 康唑血浆游离药物浓度 7.15 μg·mL － 1，有文献报道伏立康唑的治疗窗为 1.0 ～ 5.5 mg·L － 1，且伏立康唑 不良反应的发生与其血药浓度有直接的联系，血药浓度每增加 1.0 mg·L － 1，肝功能受损的概率就会增加 7% ～ 17%[2]。由此，本案例中肝损伤不良反应的发生与伏立康唑的使用可能存在一定关联性。 　

伏立康唑引起肝损伤的可能影响因素包括：① CYP2C19 基因多态性：有文献报道 CYP2C19 基因存在至少14种突变，其中在中国较多的人群携带 CYP2C19* 2 和CYP2C19* 3，表现为弱代谢型（poor metabolizer，PM）， 仅有很少的人群携带 CYP2C19* 17，表现为超强代谢型 （extensive metabolizer，EM）[3]。伏立康唑的代谢与3种 CYP2C19 的基因型有密切的关联，不同的突变基因型能导致酶及酶活性的改变。PM基因型人群对于EM基因型人群，其酶活性低，对伏立康唑的代谢慢，致使其清除率下降，半衰期延长，药 - 时曲线下面积增大。PM基因型人群在服用如伏立康唑等主要依赖 CYP2C19 代谢的药物时，较易出现肝脏功能异常等不良反应 [4]。患者在行异基因造血干细胞移植后，反复肺部感染，多次服用伏立康唑胶囊，未发生显著肝损伤，本病例可排除患者基 因代谢型的差异。② 低蛋白血症：血浆白蛋白（Alb）是血液中某些小分子物质如药物等的运载体，药物进入机体内后部分与血浆白蛋白结合形成结合型药物，剩下的部分药物会以游离的形式存在于血浆内成为游离型药物，药物与血浆蛋白结合能力的大小以血浆蛋白结合率来表示。结合型药物是药物暂时在血液中储存的一种形式， 游离型药物可透过各自生物屏障进入组织细胞从而发挥药效。伏立康唑的血浆蛋白结合率为 58%，较高。当人体内血浆蛋白水平降低，会导致伏立康唑与蛋白结合减少，血浆中游离的伏立康唑浓度升高 [2]。伏立康唑在人体内代谢呈现非线性药代动力学特征，在低蛋白血症的情况下，其血浆游离药物浓度将大大增加，药物组织分布增加，同时药物不良反应发生的概率增加 [5-6]。在一项临床研究中发现，白蛋白含量为 13.8 ～ 38.7 mg·L － 1的重症 ICU 患者中，通过高通量平衡渗透和 LC-MS/MS 分析了未结合和结合的伏立康唑药物浓度，多变量分析结果揭示了伏立康唑血浆蛋白结合和血浆白蛋白浓度之间的正关系（P ＜ 0.001）[7]。该患者伴低蛋白血症，总蛋白及白蛋白均低于正常值，可能导致其按照正常人剂量给予伏立康唑时，血药浓度却超出治疗窗达到 7.15 μg·mL － 1，从而发生肝损伤。③ 本身轻度肝损伤：伏立康唑主要经肝脏代谢，肝脏是否有损伤对其代谢有所影响。本案例中患者刚入院时，肝脏轻度损伤，对伏立康唑的正常代谢可能存在影响，亦是伏立康唑应用后胆 红素快速升高导致肝功能异常的可能原因 [8]。

4　讨论 　　

         伏立康唑为三唑类抗真菌药，通过对真菌麦角固醇合成过程中的细胞色素 P450 依赖的羊毛固醇 14α- 去甲基化酶起抑制作用，阻碍真菌细胞膜的形成和真菌生长所必需的甾醇的生物合成，使细胞破裂死亡，达到抗真菌作用 [9]。主要用于侵袭性曲霉病、非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染以及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染等，其抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高且可通过血脑屏障。伏立康唑主要通过肝脏代谢， 体内呈现非线性药代动力学，主要经肝药酶 CYP2C19、 CYP3A4 和 CYP2C9 代 谢，CYP2C19 起 主 要 作 用。 CYP2C19 呈现基因多态性，在不同种族不同个体间存在很大差异。伏立康唑CYP2C19、CYP3A4、 CYP2C9 酶的抑制剂，可使经其代谢的药物代谢减慢， 毒副作用增大 [7]。肝药酶诱导剂或抑制剂，能够诱导或抑制肝药酶活性，从而使伏立康唑的血药浓度降低或者升高，影响药物疗效或产生不良反应。此外，患者本身的病理生理状态、营养状况等，亦会影响药物的治疗效果。因此，服用前要注意组织器官功能对药物的代谢排泄是否存在影响，密切监测治疗药物浓度和不良反应相 关指标，及时调整治疗方案，提高临床疗效。

        本病例中，临床药师参与临床诊疗实践，敏锐把握并大胆提出药物不良反应的可能性，充分利用 TDM 结果调整药物治疗方案，给予临床用药建议，确保了 患者用药安全、有效、合理。