他汀类安全性和药物相互作用：临床意义

摘要：与使用三羟甲基还原酶抑制剂（HMG-COA）或他汀类药物相关的肌肉不良事件风险，随着对患者治疗相互作用药物的增加而显著增加，很多他汀类药物相互作用的机制包括CYP450酶系，都提供了药物可能相互作用的意义。但是在一个特定患者治疗中预测一个药物相互作用的可能性是困难的，因为在增加他汀类药物敏感性方面存在个体差异。药物代谢研究表明，辛伐他汀和洛伐他汀对抑制CYP4503A4的其他药物特别敏感。阿托伐他汀代谢很少受这个酶的抑制剂的影响。病历报告，上市后检测和临床试验数据都证明了CYP3A4抑制剂对他汀类的临床影响。另外，通过他汀类胆汁分泌排泄和葡萄糖醛酸化可能的抑制作用，同服rosuvastatin，洛伐他汀和辛伐他汀显著增加由于他汀类药物相互作用而产生潜在危及生命的肌病和横纹肌溶解的风险。
他汀类药物相互作用的临床意义
药物相互作用可能很少通过合并用药对增加特定药物的效应有好处。可是，因为他汀类药物的剂量效应曲线对推荐剂量相对平坦，因而他汀类药物相互作用对临床的影响通常是增加不良事件的风险，而不是增加治疗效应。一份报告分析了1985-2000与他汀类相关横纹肌溶解症病例，Omar等同时说明了他汀类药物相互作用显著的负面影响。发现对任何特定的他汀类药物半数以上病历都与口服贝特类或已知的CYP3A4抑制剂而出现潜在DI有关。肌病发生率在一个健康疗养所大量的（胆石症）患者中为0.12%（n=17），这个疗养所的处方集中现有Lovastatin和simvastatin，他汀类与潜在抑制剂合并治疗中的肌病发生率是它的2倍多（0.22%），总之发生与他汀类相关肌病的17名患者中，14名都正在服用吉非罗齐或CYP3A4抑制剂。
首选吉非罗齐而不是非诺贝特作为他汀类降脂治疗的合并用药，可能导致明显的风险增加，因为吉非罗齐是他汀代谢的几种产物的强抑制剂，而非诺贝特似乎与通过这些代谢机智的他汀类没有相互作用。由于他汀类与吉非罗齐相互作用而增加的风险被Jones和Davidson在一个评价中提及。使用非诺贝特和Cerivastatin报告到FDA的横纹肌溶解病例数是14，估计每100万处方中有140例。Cerivastatin与gemfibvogil合用占横纹肌溶解病例的533例，估计每100万处方有4600例。其他他汀类药物与吉非罗齐合用（57份报告，估计每百万处方有8.6例）比他汀类与非诺贝特合用（2份报告；负极每百万处方0.58例）的横纹肌溶解发生率也明显增加，每种他汀类药物上市第一年报告的不良事件，60%以上是与药物相互作用的表现,合用simvastatin和胺碘酮后横纹肌溶解症发生率在一个临床试验中报告为6%。在一个由25248名受试者参加的临床试验中，受试者服用20-80mg simvastatin的肌病发生率因是否同服Verapani有所不同，服用维拉帕米的是0.63%（4/635），没有服用维拉帕米的是0.061%（13/21224）