药物警戒快讯第8期（总第208期）

原文链接：https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20200910151732160.html
内容提要
　　加拿大修改伊布替尼产品专论警示脑血管意外风险
　　加拿大警告替格瑞洛心动过缓和房室传导阻滞风险
　　加拿大警示JAK抑制剂的静脉血栓栓塞风险
　　澳大利亚建议带状疱疹病毒疫苗不用于免疫功能低下人群
　　欧盟建议曲贝替定继续正常使用并修订说明书


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　加拿大修改伊布替尼产品专论警示脑血管意外风险
     加拿大卫生部在2020年7月的Health Product InfoWatch中发布消息，宣布修改伊布替尼（商品名：亿珂）的加拿大产品专论，在“警告和注意事项”“上市后药品不良反应”和“患者用药信息”中增加有关脑血管意外的风险的提示。
     伊布替尼为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制剂，目前在加拿大有片剂和胶囊剂，用于慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病成年患者的治疗。
　　致医务人员的关键信息：
　　● 已有与伊布替尼使用相关的脑血管意外（包括死亡）、短暂性脑缺血发作、以及缺血性中风（包括死亡）的病例报告，报告的病例中有合并房颤和/或高血压者，也有不合并房颤和/或高血压者，但伊布替尼与上述事件的因果关联性尚未确立。
　　●建议定期监测可能导致上述事件发生的情况，并给与适当治疗。
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Health Canada网站）
   原始链接：
　　https://www.canada.ca/en/health- ... ch/july-2020.html?a

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　加拿大警告替格瑞洛心动过缓和房室传导阻滞风险
　　加拿大卫生部最近评估了有心动过缓病史的患者使用替格瑞洛后会发生缓慢性心律失常(心动过缓)恶化、以及心脏脉冲传导部分或完全阻滞（二度和三度房室传导阻滞）的风险。该安全性评价是由国际上发表的使用替格瑞洛后患者出现二度和三度房室传导阻滞的报告触发的。
　　心动过缓是指心率缓慢且不规则，每分钟小于60次。在二度和三度房室传导阻滞中，心脏脉冲(电信号)从上心房向下心室的传导出现了部分或完全中断，从而导致了心动过缓。
　　替格瑞洛已于2011年在加拿大上市，目前有60毫克和90毫克规格的片剂。替格瑞洛与低剂量的乙酰水杨酸（阿司匹林）一起服用，可以降低中风、心脏病发作或死于心脏病或血管疾病的风险。最近有过心脏病发作或严重胸痛(不稳定型心绞痛)的病人可服用替格瑞洛90毫克片。心脏病发作后需要长时间治疗(一年以上)的患者可服用60毫克替格瑞洛片。在2014-2019年间，加拿大开出了约200万张替格瑞洛的处方。
　　加拿大卫生部审查了来自加拿大现有的警戒数据库、国际数据库和出版的文献，对心动过缓恶化风险的回顾集中在18例有心动过缓病史的国际病例报告中。在评估的时候，加拿大卫生部没有收到在有心动过缓病史的患者中使用替格瑞洛导致心动过缓恶化的加拿大患者病例。在18例国际病例报告中，15例报告发现可能与替格瑞洛的使用有关，1例报告可能不相关，2例报告没有足够的信息可以进行评价。在这些报告中评估心动过缓的恶化跟是否使用替格瑞洛有关是具有挑战性的，因为存在很多影响因素，包括患者存在其他疾病（18例报告中均存在）和患者是否服用了除替格瑞洛外的其他药物（在半数以上的病例报告中都有出现）。18例报告中，1例患者死亡，但由于缺乏信息，不能确定患者死亡和替格瑞洛之间存在关联性。
　　加拿大卫生部还评估了替格瑞洛的二度或三度房室传导阻滞风险。在评估过程中，服用替格瑞洛的加拿大患者中有2例报告了二度或三度房室传导阻滞的风险。此次评估主要集中于44例有或无心动过缓病史的患者(2例加拿大，42例国际)，这些患者在服用替格瑞洛时发生了二度或三度房室传导阻滞。44例报告中，发现2例很可能与使用替格瑞洛有关，40例（包括2例加拿大病例）可能有关，1例可能无关，1例没有足够的信息进行评价。在这些报告中评估房室传导阻滞跟是否使用替格瑞洛有关是具有挑战性的，因为存在很多影响因素，包括患者存在其他疾病(44例报告中均存在)和患者服用了除替格瑞洛外的其他药物(在半数以上的病例报告中都有出现)。44例报告中，9例患者死亡。在9例死亡报告中，3例报告发现可能与使用替格瑞洛有关，1例可能不相关，5例没有足够的信息进行评价。在3例死亡结果被认为可能与替格瑞洛使用有关的报告中，评估死亡是否与替格瑞洛使用有关具有挑战性，因为患者存在其他疾病（如冠状动脉疾病）也可能会导致死亡。
　　加拿大卫生部还评估了科学文献中4项以人群为基础的研究，以确定使用替格瑞洛与心动过缓恶化和二度或三度房室传导阻滞风险之间的关联性。除了从上述病例报告中获得的信息外，加拿大卫生部对这些研究的评估没有发现任何额外的信息。此外，美国替格瑞洛说明书安全性信息已经更新，纳入了包括房室传导阻滞在内的心动过缓风险。
　　加拿大卫生部评估后认为，使用替格瑞洛和心动过缓（包括二度和三度房室传导阻滞）的风险之间可能存在关联性。加拿大卫生部将与替格瑞洛生产企业合作，更新替格瑞洛的产品安全性信息，并将这些风险告知医务人员和患者。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Health Canada网站）
　　原始链接：
     https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... amp;linkID=SSR00241
　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　加拿大警示JAK抑制剂的静脉血栓栓塞风险
　　2020年6月18日加拿大卫生部发布信息称，经安全性评估，加拿大卫生部认为使用托法替布（商品名Xeljanz、Xeljanz XR）与静脉血栓栓塞事件之间存在关联性；此外，使用鲁索替尼（商品名Jakavi）与静脉血栓栓塞事件也可能存在关联性。加拿大卫生部已经与托法替布的生产企业合作，更新产品说明书的安全性信息，以纳入静脉血栓风险、新的使用限制以及监测血栓指标的提示；加拿大卫生部还将与鲁索替尼的生产企业合作，更新产品说明书的安全性信息，以纳入静脉血栓风险。
　　Xeljanz自2014年在加拿大上市，目前规格包括5mg和10mg的片剂；Xeljanz XR自2018年在加拿大上市，规格为11mg的缓释片。托法替布用于在其他药物不起效时治疗炎症性疾病，如类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等。Jakavi自2012年开始在加拿大上市，目前有5mg、10mg、15mg和20mg的片剂。鲁索替尼用于治疗某些罕见的血液系统癌症，如原发性骨髓纤维化和真性红细胞增多症。2014年至2019年，在加拿大共开出约10万张托法替布和4万张鲁索替尼处方。
　　一项正在进行的大型安全性研究的早期结果显示，服用托法替布患者发生静脉血栓栓塞的风险增加。鉴于另一个JAK抑制剂巴瑞替尼的产品信息中已有严重静脉血栓栓塞的安全警告，此次安全评估聚焦于加拿大销售的其他JAK抑制剂（托法替布和鲁索替尼）的安全性发现。
　　正在进行托法替布的安全研究显示，如果每天两次服用高剂量10mg托法替布，则会增加肺部血凝块和死亡的风险。这项研究是在50岁及以上的风湿性关节炎患者中进行的，并且至少有一种心血管危险因素。加拿大卫生部的评估集中于服用托法替布的51例静脉血栓栓塞的病例(8例加拿大病例和43例国际病例)。在51例病例中，发现38例可能与使用托法替布有关，3例不太可能有关，10例没有足够的信息进行评估。在51例报告中，有2例死亡可能与使用托法替布有关。病例报告中描述的患者也有可能增加静脉血栓栓塞风险的炎症性疾病。
　　加拿大卫生部还评估了8例使用鲁索替尼的加拿大患者静脉血栓栓塞的病例。在这8例报告中，有3例显示可能与鲁索替尼有关。在这8例报告中，有1例死亡，但报告没有包含足够信息将死亡与使用鲁索替尼关联起来。病例报告中描述的患者也有可能增加静脉血栓栓塞风险的血液疾病。从已发表文献中，没有获得病例报告或将静脉血栓栓塞事件与使用托法替布和/或鲁索替尼关联起来的信息。美国食品药品管理局和欧洲药品管理局已将静脉血栓栓塞的风险列入托法替布的产品安全信息中。
　　加拿大卫生部针对此次评估得出结论，静脉血栓栓塞事件的风险与使用托法替布之间存在关联，因此托法替布应避免用于血栓风险增加的患者，并应停止用于有血栓征象的患者。对于溃疡性结肠炎患者，托法替布应以最低剂量和最短用药时间使用。托法替布的产品说明书已经更新，以纳入上述新的安全性信息。加拿大卫生部发布了一则健康产品风险通报，向加拿大公民及医务人员通报了使用托法替布可导致血栓形成的风险。
　　加拿大卫生部评估还发现鲁索替尼和静脉血栓栓塞事件之间可能存在联系。加拿大卫生部将与生产企业合作，更新鲁索替尼的产品说明书，以纳入静脉血栓形成风险。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Health Canada网站）
原始链接：
　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... SSR00240#references



　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　澳大利亚建议带状疱疹病毒疫苗不用于免疫功能低下人群
　　2020年7月6日澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布信息称，免疫功能低下的人群接种带状疱疹病毒疫苗存在疫苗病毒感染而发生中重度并发症（包括死亡）的风险，因此这类人群不应接种带状疱疹病毒疫苗。
　　TGA收到1例因使用低剂量免疫抑制剂而发生的新的不良事件。这名患者在接种疫苗期间使用了羟化氯喹和低剂量泼尼松龙治疗关节炎，接种带状疱疹病毒疫苗三周后死亡。TGA调查后认为疫苗接种符合现有的规范，并提醒医务人员关注这种潜在的非常罕见的不良事件。
　　带状疱疹病毒疫苗是减毒活水痘-带状疱疹病毒疫苗，用于预防50岁及以上人群的带状疱疹，预防和治疗60岁及以上人群该病毒导致的神经疼痛。带状疱疹病毒疫苗已纳入澳大利亚的国家免疫规划中。
　　给患者的信息：
　　如果您想了解您和您关注的人是否可以接种带状疱疹病毒疫苗，请联系医务人员咨询。
　　接种带状疱疹病毒疫苗最常见的不良反应是接种部位反应。严重的反应是非常罕见的，如播散性水痘-带状疱疹病毒感染。
　　如果您接种疫苗后出现以下不适，应就诊并告诉医生您的疫苗接种史：
　　● 疫苗接种后2-4周内出现水痘状皮疹
　　● 感觉不适
　　● 发热
   　给医务人员的信息
　　提醒医务人员，在罕见的情况下，接种带状疱疹病毒疫苗后会发生播散性水痘-带状疱疹病毒感染。这个案例说明，当患者使用低剂量免疫调节剂时会发生这种情况，同时说明接种疫苗前预先筛查和风险评估是重要的。如果必要，可向医学专家咨询，并进行水痘-带状疱疹病毒抗体的筛查。澳大利亚免疫手册（The Australian Immunisation Handbook）包含筛查指南。
　　如果近期接种带状疱疹病毒疫苗的患者怀疑有播散性水痘-带状疱疹病毒感染时，医务人员应：
　　● 尽早进行适当的诊断检测
　　● 在等待检测结果的同时，可根据经验开始阿昔洛韦治疗
　　● 如可行，停止免疫抑制治疗
　　澳大利亚免疫手册提供了带状疱疹病毒疫苗在特殊人群接种的相关信息，包括免疫功能不全或存在免疫缺陷风险的情况。另外，这些信息也可从国家免疫研究和监测中心获得。
　　TGA专家组评估了带状疱疹病毒疫苗和病人死亡的关联性，专家组成员包括传染病医生、1名风湿病学家和1名呼吸内科医生。专家组审阅了这一案例的细节，并使用世卫组织因果关联性评估框架对出版文献进行了审阅。专家组注意到该病例是按照现有建议接种的，羟基氯喹和强的松龙的剂量低于引起明显免疫抑制的水平。专家组的结论是，接种带状疱疹病毒疫苗与疫苗相关的水痘-带状疱疹病毒感染引起的死亡之间存在因果关联性。专家组建议，如果高度怀疑，尽早诊断检测、及时进行经验性抗病毒治疗、可能情况下停止免疫调节治疗，这些都是重要的。
　　这一案例增加的安全性信息
　　这一案例提醒关注使用低剂量免疫抑制剂的患者在疫苗接种后的2-4周发生罕见的与疫苗相关的水痘-带状疱疹病毒感染的潜在风险。
　　播散性水痘-带状疱疹病毒感染可能威胁生命，当怀疑时应及时进行适当的诊断检测，在等待检查结果期间就应根据经验开始阿昔洛韦治疗，并在可能的情况下停止免疫抑制。
　　如患者在接种后出现不适应就医，并告知医务人员疫苗接种史。
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（澳大利亚TGA网站）
   原始链接：https://www.tga.gov.au/alert/zostavax-vaccine-0
   
   
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　欧盟建议曲贝替定继续正常使用并修订说明书
　　2020年7月24日，欧洲药品管理局（EMA）对曲贝替定（trabectedin,商品名Yondelis）作为三线药物治疗卵巢癌患者的一项研究进行回顾后，建议曲贝替定用于治疗卵巢癌的用法保持不变。该研究结果将加入到药品说明书中，给医务人员提供曲贝替定对卵巢癌患者影响的最新信息。
　　该项调查曲贝替定和聚乙二醇化阿霉素脂质体（PLD，另一种抗癌药）在卵巢癌患者中应用的研究（OVC-3006）仍在进行中，对该研究分析后结果表明，总体上使用曲贝替定联合PLD治疗的患者的寿命并不比单独使用PLD的患长。因此，这项研究被提前终止。
　　EMA的人用药品委员会（CHMP）已经对这些数据进行了评估，认为现有的结果还不足以得出确凿的结论。从研究中获得的证据没有质疑曲贝替定当前所授权使用的获益和风险。此外，OVC-3006研究与支持曲贝替定授权的研究（OVA-301）之间存在关键差异。主要的区别是OVC-3006研究中的患者比OVA-301中的患者有更严重的疾病和更深度的治疗。此外， OVC-3006研究中有相当大比例的病人患有对含铂药物具有耐药性的卵巢癌，而曲贝替定目前被授权治疗对铂敏感的卵巢癌。在曲贝替定的安全性方面，CHMP指出，在OVC-3006研究中使用曲贝替定加PLD治疗的患者比仅使用PLD的患者有更多和更严重的副作用。然而CHMP认为，与单独使用的治疗相比，联合治疗的副作用发生率更高些并不意外。
　　CHMP建议将研究结果纳入该药品说明书中，以便医务人员在开药时掌握最新信息。
　　给患者的信息
　　● EMA评估了曲贝替定在卵巢癌方面的一项研究结果，因为他们担心这种药物的疗效可能不如之前认为的那样有效。EMA的评估发现，研究结果不影响药物的授权使用，曲贝替定可以继续正常使用。
　　● 曲贝替定被授权治疗复发性、对含铂药物敏感的卵巢癌（之前治疗后复发）。
　　● 如对治疗有任何疑问，请咨询医生。
　　给医务人员的信息
　　● OVC-3006是一项Ⅲ期研究，评估了在两种含铂治疗方案失败后，曲贝替定联合 PLD与PLD单独治疗女性患者中复发性卵巢癌的疗效和安全性。由于对主要终点（总生存率）的非计划中期分析表明，该研究无法达到其主要目标，而且曲贝替定组的副作用发生率更高，因此中止了该研究。
　　● 在达到最终分析所需计划事件的45%（232/514例死亡）时，做了计划外无效性分析，显示曲贝替定加PLD组（23.8个月）和PLD组（22.2个月）的总生存率中位数无显著差异（HR=0.93，95%Cl:0.73-1.18；p=0.52）。
　　● CHMP得出结论，这些数据不会改变目前曲贝替定授权适应症中的获益-风险平衡，因为OVC-3006研究和支持曲贝替定授权的研究（OVA-301）之间存在许多差异。CHMP指出，OVA-301患者接受二线治疗，而OVC-3006患者接受三线治疗。此外，一项事后分析确定，42%的OVC-3006的登记患者在他们最后一次含铂治疗方案后显示对铂耐药，而曲贝替定目前被授权治疗复发性、对铂敏感的卵巢癌。
　　● CHMP还注意到，由于研究提前终止，研究结果没有提供足够可靠的临床证据，无法质疑OVA-301研究的结果，该研究表明曲贝替定加PLD对延长复发性铂敏感卵巢癌患者无进展生存期有良好的效果。
　　● 关于安全性，OVC-3006中的两个治疗组在不良事件的数量和严重性方面存在很大差异。曲贝替定加PLD组约85%的患者发生严重不良事件，而对照组为64%。然而，联合治疗与单一治疗相比，这种差异并不意外。
　　● 曲贝替定说明书将被修订，以包括这些研究结果。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）
　　原始链接：
　　https://www.ema.europa.eu/en/new ... ing-review-new-data