硝酸酯类药物耐药反应需积极预防

硝酸酯类药物耐药反应需积极预防

来源：中国医药报

　　□本报记者  陈铮

　　《硝酸酯在心血管疾病中应用专家共识》讨论会近日在京召开，在这次讨论会上，与会专家们对硝酸酯类药物在心血管系统疾病中的重要地位给予高度肯定；但同时，硝酸酯类药物耐药现象也引起了专家们的关注。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院戚文航教授、北京大学人民医院孙宁玲教授均对这一现象十分关注，他们指出，硝酸酯类药物在临床应用中经常被反复大剂量使用或者呈持续用药的状态，常引发患者硝酸酯类药物耐药反应，这一反应可使患者所用的硝酸酯类药物临床效应下降，给冠心病、心绞痛等心血管疾病患者带来危害，因此临床医师和药师应了解硝酸酯类药物的耐药反应，采取必要的合理用药措施，避免这一反应的发生。

　　硝酸酯类有多种耐药现象

　　戚文航介绍说，硝酸酯是治疗心血管疾病的历史悠久、疗效确切一类药物，临床应用已有100余年历史。该类药物在近20年发展迅速，具有不同的种类、给药途径及制剂，主要包括硝酸甘油(NTG)、二硝基山梨醇酯(ISDN)和5单硝酸异山梨酯(5-ISMN)。硝酸酯在体内经生物转化，释放一氧化氮(NO)或S-亚硝酸硫醇，激活鸟苷酸环化酶(sGC)生成环磷酸鸟苷（cGMP），使血管平滑肌细胞(VSMC)胞浆内Ca2+减少，扩张动、静脉，改善心肌的供血、供氧及降低心肌负荷和耗氧量，临床上广泛地应用于冠心病和充血性心力衰竭(CHF)的治疗。但是，早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐药的概念。硝酸酯类药物的耐药反应，使其临床价值受到限制。

　　在硝酸酯类耐药现象中有假性和真性耐药。假性耐药是指因血管外因素所致的硝酸酯耐药现象。其机制为神经、内分泌反馈调节和循环血容量增加，发生在硝酸甘油治疗早期(24～48小时)，即一开始大剂量的硝酸酯类就无血液动力学效应，常见于伴有右房高压或周围水肿的慢性心力衰竭患者。假性耐药用利尿剂可逆转。真性耐药是指血管自身因素所致的耐药现象。其耐药现象的发生、消失均迅速，任何硝酸酯类制剂连续应用48～72小时后，即产生耐药，而经过一个短的停药期(24小时)后，耐药迅速消失。

　　戚文航还介绍说，硝酸酯类还存在交叉耐药现象和特异性耐药现象。交叉耐药现象，指不同制剂或不同给药途径之间均可发生交叉耐药，如用硝酸甘油贴膏产生耐药后，若再口服消心痛也会有耐药现象，这是因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为一氧化氮而发挥作用的。特异耐药现象，即同一个体的不同血管床，硝酸酯类耐药性亦不同，一般先是静脉血管床产生耐药，其次是小动脉，最后为大动脉；不同系统器官的耐药时间不同，硝酸甘油治疗第1小时内就发生体液向血管内转移，但24~48小时的注射后，肺毛细血管楔压才上升至治疗前水平，在治疗72小时后才对心外膜冠状动脉的舒张作用丧失。

　　硝酸酯类耐药重在预防

　　戚文航指出，硝酸酯类药物耐药一旦发生，恢复前无法使硝酸酯类药物再次生效，因此预防是重中之重。一般可采取间歇给药、偏心给药、逐渐增量、联合用药等方法预防硝酸酯类药物耐药的发生。

　　间歇给药法  间歇给药法可防止耐药，其间歇期取决于药物的半衰期，保证每日有一定的无硝酸酯期：硝酸甘油需大于8～12小时；消心痛需大于12～14小时。戚文航特别指出，合理使用硝酸酯类药物的关键，是保证8小时“低硝酸酯间期”，即在24小时内维持8小时体内没有硝酸酯或浓度极低。在间歇期后，内皮细胞和平滑肌细胞通常可恢复对硝酸酯的反应。

　　偏心给药法  偏心给药方法，即早8点和下午2点服药，用药时间偏在24小时的前8小时内，后16小时不用药；因此后8小时浓度降低，产生8小时的无硝酸酯间期。如果静脉输液，要避免24小时连续，只输15到16个小时，使内皮细胞和平滑肌细胞有休息恢复的时间。如采用贴膜方式，则贴16小时，后面8个小时需摘下贴膜，即产生8小时的无硝酸酯间期。口含或喷雾的方法无限制，可以正常使用。另外，一定要选择偏时性释放的硝酸酯类长效制剂，即前16个小时里面释放药物，后面8小时无释放或少量释放，上述方法都可以减少耐药性。

　　但不是所有的患者都可以采用间歇给药法或偏心给药法，在严重不稳定性心绞痛时，采用间歇给药法或偏心给药法时，在深夜或凌晨时，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，这种现象即所谓的“零点现象”或“反跳现象”。

　　逐渐增量法  为避免“零点现象”，可采用逐渐增量法，即早、中、晚分别给予消心痛5毫克、10毫克、15毫克，可避免耐药和零点现象。也可采用偏心给药法，并在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，如硫氮唑酮、氨氯地平等，既可避免硝酸酯耐药，又可避免零点现象的发生。对于稳定性心绞痛可采用体力活动前临时预防性服用硝酸酯，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，这样也可避免耐药产生。

　　联合用药  使用硝酸酯的同时可联合应用β-受体阻滞剂，可抑制硝酸酯所致的神经内分泌激活。卡维地洛可有效预防耐药，除具有肾上腺素能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用。联合使用其他氧自由基清除剂，如维生素C、维生素E等药物，清除超氧阴离子而减少一氧化氮灭活，可防止硝酸酯耐药现象的产生。补充叶酸也可防止耐药性的发生。如果开始使用静脉硝酸甘油无反应，即为假性耐药，可给予速尿来克服假性耐药现象。限制水钠的摄入，可改善心力衰竭时的假性耐药。联合使用卡托普利能防止或逆转耐药发生，卡托普利可提供巯基，同时还有减少血管紧张素Ⅱ的作用。另外，联合使用其它血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，如依那普利、苯那普利及氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等可抑制血管紧张素Ⅱ和蛋白激酶-C激活，从而防止耐药产生。

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