罗格列酮心血管安全性档案：全纪录与再分析

2010年7月13-14日，美国食品与药物管理局（FDA）召集顾问委员会重新评估罗格列酮的心血管安全性，并对包括要求该药添加额外警告或退市在内的措施进行投票。自2007年7月30日FDA首次就罗格列酮心血管安全性问题召开顾问委员会会议以来，相关临床研究与荟萃分析在3年间层出不穷，遗憾的是，它们均未能提供结论性答案。  

　　新近，FDA在官方网站上发表了有关罗格列酮顾问委员会会议的简要文件，在这一长达765页的文件中，各方专家对现有证据（尤其是RECORD研究）进行重新分析与深入解读，欲藉此还原罗格列酮心血管安全性真相。《循环周刊》精选其中观点，力求全面、深入、客观地为您呈现罗格列酮心血管安全性档案，并将继续密切关注对罗格列酮事件的最新动态。  

　　FDA的荟萃分析（2006年）  

　　结果 入选42项随机对照临床研究，显示罗格列酮与心梗风险增加有关（不严重和严重心梗比值比为1.4，95%可信区间为1.1~1.8）。  

　　优势 ①样本量大；②均入选随机双盲对照研究。  

　　局限性 ①大多数研究为期6个月；②研究设计不是旨在评估心血管终点；③入选患者异质性大；④对照组有差异（安慰剂或不同活性药物）；⑤罗格列酮治疗方式不同（单药或联合用药）。 （源于FDA内分泌与代谢产品新药办公室负责人观点）  

　　罗格列酮与吡格列酮的比较研究  

　　结果 罗格列酮心血管安全性劣于吡格列酮。  

　　分析 对罗格列酮与吡格列酮数据库资料进行比较后发现，两者有以下差异：①设安慰剂对照的数据比例为 85%对18%（罗格列酮组对吡格列酮组，下同）；②与磺脲类头对头比较的数据比例为15%对63%；③在二甲双胍或安慰剂对照组之上添加药物的数据比例为23%对6%；④初始治疗数据比例为26%对48%。（源于FDA内分泌与代谢产品新药办公室负责人观点）  

　　长期对照临床试验  

　　结果 RECORD研究结果见后文。ADOPT和DREAM研究结果显示，罗格列酮并未增加心血管风险，也未减少心血管事件。  

　　局限性 ①ADOPT和DREAM研究不是被设计或被用于证实心血管预后的试验；②RECORD研究心血管事件发生率低于预期，使统计学效力降低；③FDA未获得DREAM或RECORD研究的完整报告，因此无法对原始数据的确切分析进行检查。  

　　优势 ①每项研究均进行了随机化且持续至分析阶段，减少了不可测量的混杂因素；②与所有研究的荟萃分析相比，上述3项研究的罗格列酮暴露情况更佳；③RECORD研究中期分析显示心血管风险为中性；④将心力衰竭从长期试验的终点中移除，罗格列酮心血管风险进一步下降，主要研究终点风险比降至1.008；⑤与荟萃分析中的42项研究相比，RECORD研究（即使是中期结果）心血管事件有所增加，因此根据其中期分析而估算的结果并非完全经不起推敲；⑥上述3项研究的总死亡率不升高，风险比均小于1。（源于FDA内分泌学官员对RECORD研究及其他大型临床研究的初步复核报告）  

　　RECORD研究  

　　结果 罗格列酮增加心力衰竭风险，但未增加心源性死亡风险。  

　　深度分析一  

RECORD研究是一项开放式、非劣效性心血管安全性试验，因其复杂异常，故无法对结果进行简单解读。该研究由于受到以下因素影响，其主要终点（首发心血管死亡或心血管住院的时间）无法得到完全结论性的结果，而全因死亡结果对于该研究似乎更重要且更易于说明。①开放式设计使研究易受到确定偏倚的影响；②入选患者的退组和交叉情况对界定与分析真正治疗人群带来困难；③他汀应用不均衡可能造成重大影响，并使结果轻度有利于罗格列酮；④所有次要终点均未被设计通过严密的统计学方法来检验，仅应被视为探索性结果。（源于FDA新药和药物评估办公室负责人观点）  

　　深度分析二  

　　局限性 ①研究设计总体过于复杂，尤其涉及到非劣效性比较，开放式研究性质，以及添加第3种药物进行血糖控制的不对称设计；②患者总体心梗发生率较低，可能使研究结果被低估；③罗格列酮组他汀初始治疗率较高，虽然该药未显示出降低低密度脂蛋白（LDL）的优势，但从数学角度而言，可能改变非劣效性的统计学结果；④部分患者在研究末并未遵循最初随机化的双药联合治疗方案，这在一定程度上源于在启动胰岛素治疗后，方案特异性地从随机化分组中移除部分患者，而不仅仅与患者因不良事件退组或其他原因失访有关；⑤研究设计可能存在交叉效应，虽然这一效应并未在大部分患者中观察到，但考虑到对照药物对心血管预后可能存在明显的阳性或阴性作用，所以这一效应更受到关注；⑥宣传作用以及2007年发表的RECORD研究中期分析结果，可能影响最终研究结果，患者与研究者意识到罗格列酮在2007年的负面宣传报道，可能有意或无意改变部分研究行为，2007年后新发事件的报告率较此前有所下降，但罗格列酮与对照药物的事件相对发生率相似。  

　　优势 RECORD研究与其他研究相比，存在以下9个方面的优势。①该研究提供了大量患者暴露于罗格列酮的长期资料，并采用包括心血管硬终点（如卒中和心梗）在内的盲法终点；②由于为单中心试验，并保留了随机化，所以该研究不存在荟萃分析所涉及的人群异质性问题，也没有观察性研究所涉及的无法测量的混杂因素；③该研究主要不良心脏事件（MACE）发生率高于FDA荟萃分析入选的所有研究，因此估算更可靠，不受到一些事件增减的影响；④该研究采用活性药物对照，虽存在一定缺陷，但能为临床上那些应用常规单药治疗失败的患者提供药物比较方面的信息；⑤尽管2007年NEJM发表的荟萃分析对罗格列酮产生负面影响，但该研究大量患者并未退组；⑥该研究亚组分析结果与主要研究结果及对心梗的分析结果总体一致，且大多数基线特征未显示出与结果存在统计学关系；⑦完成治疗分析包括口服双药联合治疗的洗脱期在内，与意向性分析的结果总体一致；⑧MACE 95%可信区间的上限符合FDA标准，显示出罗格列酮并未与不可接受的MACE风险增加相关；⑨罗格列酮在通常较少存在异议的总死亡率方面存在优势。（源于FDA对RECORD研究的初步临床复核报告）

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