紫杉醇的药理作用

一. 紫杉类药物的前世今生
众所周知，紫杉醇是从红豆杉树皮中直接提取出的具有抗肿瘤活性的物质，多西他赛则是从欧洲红豆杉中提取单体10-去乙酰化浆果赤霉素后半合成的亲水性更好的抗肿瘤药物（图1）[1]。紫杉醇和多西他赛均通过临床试验获批用于乳腺癌、非小细胞肺癌等的治疗[2,3]，而后又有紫杉醇的新剂型——脂质体紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇相继问世[4,5]，临床将这类抗肿瘤药物统称为紫杉类药物。

图1：紫杉醇和多西他赛分子式
虽然临床使用的剂型不同，三种紫杉醇类药物作用肿瘤细胞的物质均为游离的紫杉醇。因此，紫杉家族的四种药物在体内发挥抑瘤活性的药物分子只有两种——多西他赛和紫杉醇[2-5]（表1）。但由于溶剂型紫杉醇（聚乙烯蓖麻油：乙醇，50：50）、脂质体紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇的剂型不同，导致进入组织的速率不同，即分布相存在差异。白蛋白包裹的紫杉醇相比前两者分布至组织的速度更快，更广泛，导致药物在血液中的暴露比同剂量的溶剂型紫杉醇更低。而多西他赛与紫杉醇相比，更容易进入细胞、较难泵出细胞、在细胞中的滞留时间更长，因此多西他赛比溶剂型紫杉醇在体内分布更广泛，与组织的亲和力更强，其表观分布容积和白蛋白包裹的紫杉醇比较相近[2-5]（图2）。

图2：紫杉类药物体内分布对比

二. 小差异造就大不同
从结构来看，多西他赛有两个基团不同，正因这两个基团的亲水性更好，增加了在水中的溶解度，因此无论是药学特性还是临床活性与紫杉醇均存在一定的差异[1]。那么，两者到底存在哪些差异呢？我们先从药理学机制来看一看。
多西他赛与紫杉醇的作用机制均是与微管蛋白结合、促进微管稳定并导致G2/M细胞周期停滞[1]。Díaz等[6]开展的一项体外研究发现，在相同浓度下，多西他赛与紫杉醇会竞争相同的结合位点，且与微管蛋白的亲和力较紫杉醇更强，抑制微管活性约为紫杉醇的2倍。Andreu等[7]和Ringel等[8]研究还证实，多西他赛与紫杉醇有着不同的微管结合模式，前者与微管的结合不改变原丝的数目。此外，Riou等发现[1]，相比紫杉醇，多西他赛在靶细胞内的潴留时间更长且浓度更高。正因上述这些差异，多西他赛的抑瘤活性高于紫杉醇：Ringel等[8]开展的肿瘤抑制活性实验中，多西他赛对肿瘤的抑制活性是紫杉醇的2.5（范围1.3~12）[9]倍（图3）。

图3：紫杉醇和多西他赛的药学特性差异对比

三. 多西他赛与紫杉醇的药理学活性差异决定了其剂量差异？
我们还发现一个有趣的现象：紫杉类药物的给药剂量也存在较大差异。根据4种产品的常用剂量[2-5]，以三周方案和4个周期计算（以1.5m2计），在相同治疗周期内，多西他赛的累积给药剂量仅为溶剂型紫杉醇的40%（表2）。联想到临床前药理学数据：多西他赛对肿瘤的抑制活性是紫杉醇的2.5倍[8,9]，其抑瘤活性更强，所以多西他赛的累积给药剂量仅为溶剂型紫杉醇的40%。而白蛋白包裹的紫杉醇的累积剂量是溶剂型紫杉醇1.5倍，临床前大鼠毒性实验显示白蛋白包裹的紫杉醇的最大耐受剂量（MTD）是溶剂型紫杉醇的1.5倍，所以临床推荐剂量也是后者的1.5倍，但两者在血浆的暴露是相近的。


四. 多西他赛vs紫杉醇，为何只有紫杉醇使用密集方案？
溶剂型紫杉醇在人体内的分布、消除期间剂量大于175 mg/m2时容易出现非线性药代动力学行为，因而临床推荐剂量低于人体MTD，而每周给药可以降低非线性药代的风险，增加剂量强度，另外紫杉醇在细胞内的滞留时间短，每周（密集型）给药也可增加其抗肿瘤活性[11]。
白蛋白包裹的紫杉醇同样在剂量大于260mg/m2时容易出现非线性药代动力学，临床推荐剂量低于MTD，三周方案的剂量限制性毒性（DLT）为神经毒性，而每周方案的DLT为血液学毒性，白蛋白包裹的紫杉醇的不同给药方式可根据临床需要进行互换，每周给药增加剂量强度[10]。
多西他赛在MTD的剂量范围内为线性药代动力学，临床推荐剂量为MTD剂量，且其与组织的亲和力强、在细胞的滞留时间长，单周方案相对于三周方案在改善药代动力学行为和增加药效强度方面的作用并不显著[12]，因此三周方案对于多西他赛的用药更方便、更安全。
根据权威乳腺癌临床指南推荐[13-14]，临床上乳腺癌辅助化疗最常用的多柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T）方案包括AC序贯多西他赛3周（AC-D3）、AC序贯紫杉醇3周（AC-P3）、AC序贯紫杉醇“密集”方案（AC-P双周或单周）。CALGB 9741研究中[15]，AC序贯紫杉醇三周方案的疗效不及紫杉醇双周密集方案。ECOG 1199研究[16]证实多西他赛三周方案和紫杉醇单周方案在无病生存率（DFS）及总生存率（OS）方面均优于紫杉醇三周方案。而NSABP B38研究[17]头对头比较紫杉醇双周密集方案的疗效与多西他赛三周方案，两者无显著差异（图4）。

图4：不同紫杉类药物剂量方案对比
在晚期乳腺癌中，多西他赛三周标准方案的疗效同样优于紫杉醇三周方案[18]，且多西他赛三周方案与剂量密集型紫杉醇方案在晚期乳腺癌患者的疗效差异同样不确定[19,20]。那么白蛋白包裹的紫杉醇是否更具优势呢？我们比较了相关数据，从现有研究中，尚不能确定白蛋白包裹的紫杉醇每周方案与标准多西他赛三周方案之间存在疗效差异 [21,22]。

图5：晚期乳腺癌紫衫类药物剂量对比相关研究

深入研读CA 024研究[21]，我们在研究设计和结果解读中发现一些有趣的现象。CA024研究中，独立中心评估和研究者的评估结果存在差异，部分结果相互矛盾。另一项日本090921研究中[21]，多西他赛三周方案相比白蛋白包裹的紫杉醇密集方案疗效无显著差异。与CA 024研究入组欧美人群不同，该研究中入组亚洲患者，是否因此导致结果差异也需要进一步研究。另一方面，NCCN指南建议[23]：白蛋白包裹的紫杉醇单周方案的剂量为不超过125mg/m2，两项研究中白蛋白包裹的紫杉醇用量均为150mg/m2 qw[18,19]，因此，更低剂量（100~125mg/m2）的白蛋白包裹的紫杉醇每周方案能否非劣效于75mg/m2多西他赛三周方案仍待验证（图5）。

五. 循证证据影响临床实践
在权威的乳腺癌临床实践指南中[13,14]，无论是早期乳腺癌患者的新辅助/辅助治疗，还是晚期乳腺癌患者一线化疗，多西他赛三周方案都是优选方案。对于高危、高复发风险且可耐受的患者，指南也推荐AC序贯紫杉醇单周或双周方案。对于紫杉醇三周方案，越来越多的指南降低其推荐等级或不作推荐。白蛋白包裹的紫杉醇仅被推荐用于晚期乳腺癌的治疗（表3）。

A:多柔比星 C: 环磷酰胺 Cb:卡铂 Ci:顺铂E:表柔比星 F:氟尿嘧啶 N:长春新滨
H:曲妥珠单抗 P: 紫杉醇 T: 多西他赛 X:卡培他滨 q3w：3周为1个周期 q2w：2周为1个周期 qw：每周为1个周期；
黑色字体CBCS和CSCO均推荐，红色字体仅CBCS推荐，蓝色字体仅CSCO推荐。

图在哪里