CRRT处方：优化治疗的途径（下）

翻译/总结：陈嘉伊  校对：席绍松
摘要
严重的急性肾损伤（AKI），尤其是脓毒症引起的AKI，与住院时间延长、慢性肾脏疾病（CKD）的进展、经济负担和高死亡率有关。连续肾脏替代疗法（CRRT）是重症监护病房（ICU）肾脏替代疗法（RRT）的主要形式，因为它能精确的控制容量，稳定的酸碱度和电解质校正以及良好的血流动力学稳定性。本文回顾了重症监护病房中重症AKI，脓毒症和ICU多器官衰竭的CRRT处方的不同方面。包括选择CRRT相对于间歇性血液透析和延长血液透析（HD）在过滤器/透析器的寿命（包括评估滤过率），抗凝（包括局部枸橼酸盐抗凝）（RCA），CRRT剂量对给药剂量，血管通路管理，起始时间和终止时间，包括去除内毒素和细胞因子吸附的AKI/脓毒症患者的CRRT处方。
正文：续昨日。。。。。
CRRT的启动和终止  
CRRT起始和终止的最佳时间仍存在争议。在这方面，一个主要问题是缺乏时间的定义以及什么是早开始和晚开始。例如，症状发作，生物标志物阈值，相对于AKI或ICU入院的发作所测量的时间或AKI分类标准都是启动CRRT的标准么？目前有很多观点但没有达成临床指导的广泛共识。KDIGO AKI指南建议如下：
“当存在威胁生命的容量、电解质和酸碱平衡变化时，立即启动RRT”“在决定开始RRT时，请考虑更广泛的临床背景，是否存在可以通过RRT改变的疾病以及实验室检验结果的趋势，而不是只考虑单独单个BUN和肌酐阈值水平。”2016年，两项大型前瞻性随机对照试验（RCT）评估了不同肾脏替代治疗时机对重症ICU AKI患者的影响，其中没有可能危及生命的并发症。这些是在法国进行的一项多中心试验，其中一项是在法国进行的人工肾脏损伤研究（AKIKI），另一项是德国一项单中心研究，在患有AKI的重症患者中早期和晚期开始肾脏替代治疗（ELAIN）。AKIKI实验结果表明，在620名ICU患者中，需机械通气和/或儿茶酚胺输注KDIGO 3期AKI的患者，早期RRT与延迟RRT在60天死亡率方面无显着差异。但是，回顾性分析中，最终没有接受RRT的患者被视为单独一个组，发现与早期RRT组相比，晚期RRT组开始与死亡率显着较高相关。在相似的时间段内进行的ELAIN试验，筛查了604名几乎所有术后和创伤患者，其中包括血浆NGAL水平> 150ng / ml的KDIGO 2期的231名AKI患者。早期启动策略可降低90天死亡率，更快恢复肾功能，并显着缩短住院时间。长期（12个月）随访显示，早期比晚期CRRT组对生存率具有持续的有益影响。这些发现需要在较大的，多中心的，涉及不同患者群且需要RRT的RCT中进行进一步研究确认。在这两项研究之后，发表了一些比较CRRT早期和晚期启动的荟萃分析研究，但结果相互矛盾。最近的RCT中早期组是在记录到衰竭期AKI之后的12小时内接受了RRT，晚期组是在肾脏恢复之前延迟48小时接受RRT。这项法国研究把90天死亡作为主要结局进行评估，结果表明CRRT的早期开始与晚期开始没有区别。但是，该试验的主要局限性在于对RIFLE分级系统的时间决定的依赖，与其他方法相比，这种方法已被证明在这方面相对不敏感。第二个限制是仅选择48小时的延迟时间，该时间可能不足以使肾功能恢复或检测早期RRT与延迟RRT之间的差异。最近，Cochrane系统评价数据库研究了RRT启动时间对AKI患者死亡（第30天或30天后）时间，RRT的方式（连续RRT与连续和间歇RRT），AKI的病因（外科与非外科），临床-生化指标，在ICU的住院时间以及不良反应，确定肾功能的恢复的影响。该评价包括5项随机研究，招募了1084名参与者，得出的结论是，早期RRT可以降低AKI危重患者的死亡风险并可以改善肾脏功能。但是，会增加早期RRT发生不良事件的风险。  最后，急性疾病质量倡议（ADQI）工作组建议，可以根据需求和容量不匹配的不同临床参数的动态评估，开发出更具个性化的治疗方法。虽然尚未定义量化需求和容量的特定参数，但这种“精确”方法值得进一步评估。根据KDIGO AKI指南的定义，CRRT的停用是“不再需要RRT，要么是因为内在的肾功能恢复到足以满足患者需求，要么是因为RRT不再符合患者的治疗目标。”这些准则还指出“不建议使用利尿剂来增强肾功能恢复或减少RRT的持续时间或频率”。最近的研究表明，尿量的改善和每日尿肌酐的评估仍是肾脏恢复的可靠标志。终止CRRT更具体的临床指标包括停用血管活性药物，尿量增加≥500ml / 24 h（不使用利尿剂），血流动力学稳定性，补液量的校正以及可以改为间断血液净化IHD而可能转出ICU。
脓毒症CRRT处方   
2016年，重症监护医学学会/欧洲重症监护医学学会的脓毒症定义工作组发布了脓毒症的修订定义，其中脓毒症被定义为感染宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症休克被定义为脓毒症的一个子集，其中潜在的循环系统异常和细胞/代谢异常足够严重，可大幅增加死亡率。根据研究报告，大约10％至40％的ICU患者患有脓毒症，大约25％至30％的患者在ICU入院后24小时内出现脓毒症。ICU脓毒症患者的死亡率从15％到35％不等。此外，脓毒症是ICU中AKI的主要原因，并与短期和长期不良后果以及死亡风险增加相关。肾功能不全/衰竭据报道发生在脓毒症患者中的占22％至69％。在脓毒症相关的AKI中，15-20％的患者发展为肾功能不全的严重阶段，需要RRT。重症患者未经治疗的严重AKI与高死亡率相关。RRT代表了严重AKI患者管理的基石，CRRT被认为是ICU中RRT的主要形式，尤其是在脓毒症AKI患者中。这是由于其能够提供精确的容量控制，缓慢纠正代谢异常和血流动力学稳定性的能力。此外，与间歇性血液透析相比，CRRT的透析依赖率更低。脓毒症患者的血液中内毒素和细胞因子（例如，白介素6（IL6），IL-8，IL-10和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等）的浓度通常较高。血浆内毒素水平的升高可能是由于革兰氏阴性细菌引起的感染或内毒素从革兰氏阴性细菌穿透异常肠壁的结果。细胞因子的水平根据患者和脓毒症的严重程度，诊断或ICU入院时间等因素而有很大差异。一项针对肺炎细胞因子反应的回顾性队列研究发现，患有严重脓毒症的患者（幸存者和非幸存者）的IL-6，IL-10和TNF-α水平显着高于未患脓毒症的患者。IL-6水平升高通常会增加死亡率或出院后死亡率。通过体外血液净化设备去除内毒素和血浆细胞因子可能能控制相关的免疫系统功能失调（已知会诱发器官功能障碍），并可能与脓毒症患者的转归改善有关。对脓毒症或脓毒症休克患者进行的随机对照试验的荟萃分析发现，与不进行血液净化相比，所有类型的体外血液净化组合使用，住院风险，28天和整体死亡率较低。但是，如前所述，大剂量CVVH（70 ml / kg / h）不能改善脓毒症AKI患者的临床结局（剂量强度为35 ml / kg / h）。同样，Clark等人进行了系统的综述/元分析，未能发现脓毒症AKI患者进行大容量血液滤过（> 50 ml / kg / h）的临床益处。通过血浆置换去除内毒素和血浆细胞因子显示出相互矛盾的结果，可以降低脓毒症及脓毒症休克患者的死亡率。最近使用不同类型的内毒素和细胞因子膜吸附剂进行的研究显示了一些有希望的结果（表1）。在一些脓毒症患者接受CRRT治疗的研究中，发现使用包含吸附内毒素的多粘菌素B结合纤维的灌流器，可以改善他们的临床症状。但是，其他研究表明多粘菌素B联合常规疗法与常规疗法之间在临床预后方面没有差异。多粘菌素B去除内毒素被认为是离子和疏水相互作用的结合。CytoSorb是一种通过疏水作用去除细胞因子的血液灌流装置，最近在一项针对难治性脓毒症休克患者的小型先导研究中使用。在该试验中，据报道，使用该设备治疗的患者的降压药剂量与基线相比有所减少，由于缺乏对照组，结果难以解释。此外，RCT和系统评价发现没有足够的证据支持CytoSorb对患者预后有有益作用。此外，Schadler等人并未发现使用CytoSorb的患者血浆IL-6水平显着降低（与常规治疗相比），这可能是改善患者预后的必要条件。最近，接受CytoSorb RRT治疗的败血病患者的显示血浆IL-8水平降低，但其他细胞因子未降低。这项研究（持续24小时）发现微循环改善，尽管宏观血流动力学没有明显变化。对脓毒症或脓毒症休克患者进行的临床研究使用由AN69膜组成的滤过膜（由于其磺酸根基团的含量能够通过离子相互作用吸收细胞因子），从而降低了血管活性药物的需求，之后降低了3小时乳酸水平，治疗24小时后提高平均动脉压。这些变化伴随72小时后血液中TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8，IL-10和HMGB1的水平降低。对ICU患者（48％患有脓毒症）接受CRRT的研究发现，使用AN69与降低死亡率和减少ICU住院时间有关。后来，AN69膜得到了进一步的发展，其表面经过聚乙烯亚胺（PEI）处理以生产AN69ST，这不仅提高了其生物相容性，而且还提供了通过离子相互作用吸附内毒素的可能性。最新的优化AN69的套装是oXiris，它具有两个独特的功能。在膜内部，PEI的高浓度使之成为可能，这是增加了从血液中吸收内毒素的潜力。另一个独特的功能是预嫁接肝素，具有抗血栓形成的特性。因此，除了能够用抗血栓形成膜进行CRRT治疗外，oXiris还可以吸附内毒素和细胞因子。脓毒症AKI的回顾性病例系列研究发现，与既往对照病例相比，使用oXiris组治疗CVVH患者48小时后SOFA评分降低幅度更大。但两组之间的升压药剂量，ICU或住院时间，ICU或医院死亡率无统计学差异。瑞典最近的一项临床病例报告显示，在两名患有严重革兰氏阴性脓毒症休克的患者（KDIGO 3级AKI）研究中，证实了oXiris膜有效吸收内毒素的能力，因此在体外研究中也得到了证实。在最近的另一例病例报告中，对重症脓毒症继发于革兰氏阴性细菌感染并伴有脓毒症相关性AKI的重症患者，使用oXiris装置进行CVVHDF进行治疗，每12小时更换一次，连续3天。该患者原本需要大剂量血管活性药支持及机械通气，血管活性药减量，到第4天停用血管活性药物并成功脱机拔管。在一项法国研究中也有类似的发现，该研究涉及2014年至2019年之间接受OXiris CRRT治疗的31名脓毒症患者。在这项研究中，虽然重症患者的SOFA评分在48小时内没有改善，但重症患者的医院死亡率低于预期（根据严重程度评分预计）。不仅如此，去甲肾上腺素也相对减少了88％（血流动力学状态稳定），随时间的推移血乳酸和pH值明显改善。这些改善在腹部脓毒症患者和革兰氏阴性杆菌感染患者中最为明显。在最近的一项较大规模的研究中，对2011年4月至2018年12月使用oXiris治疗的60例CRRT治疗的脓毒症患者的病历进行了回顾分析，其中85％的患者患有AKI。这项研究的结果表明使用oXiris是安全的，没有明显副作用，改善了心脏和肾脏以及呼吸参数，降低了去甲肾上腺素的使用剂量，降低内毒素活性、细胞因子和降钙素。最近在2016年2月至2018年2月之间对16位患者进行的前瞻性，随机交叉，双盲研究中记录了类似的结果。这些患者需要CRRT来治疗或治疗革兰氏阴性脓毒症休克（血液内毒素水平> 0.03EU / mL）和KDIGO 3级AKI。患者共接受了48小时的稀释前CVVHDF的治疗，每个患者均接受了24小时随机分配的oXiris过滤器或AN69ST过滤器治疗。测定在每个治疗期开始后的基线以及1、3、8、16和24小时测量内毒素和细胞因子水平。还记录了平均动脉压，去甲肾上腺素的输注速率和乳酸水平。在3、8和16小时时，oXiris组的内毒素水平下降幅度大于AN69ST组，其细胞因子TNF-α，IL-6，IL-8和IFN-γ相对标准过滤器组的下降幅度更大。oXiris治疗与良好的血流动力学作用相关，如血液乳酸水平更迅速下降和维持平均动脉压所需的较低剂量的去甲肾上腺素剂量。  最后，最近的报告包括四名脓毒症诱发AKI的患者，他们在中国主要医院的ICU中接受了oXiris的CRRT治疗。这项研究的目的是深入了解oXiris膜在危重患者中的应用，包括开始和结束时间，方式，剂量和其他抗凝剂。作者得出的建议是，应考虑将oXiris作为脓毒症AKI患者的早期治疗作为辅助治疗。
总结   
严重的AKI，尤其是由脓毒症引起的AKI，会增加罹患慢性肾脏病和终末期肾衰竭的风险。另外，它与长期住院和死亡率增加有关，并且从经济角度来看是巨大的公共卫生负担。重症监护病房中患有AKI和/或多器官功能衰竭的重症患者需要特殊的治疗方法，以期达到血流动力学稳定，血容量状态以及酸碱和电解质平衡的目的，从而加快肾脏的恢复并避免有害的后果。当考虑特定的患者群体时，CRRT的优势更明确。这正是医生应意识到开出更多个性化治疗方法和方式的原因。与常规间歇性HD相比，CRRT提供了缓慢且相对温和的治疗，并在血流动力学不稳定和脑水肿患者中得到了应用。规定剂量应为20–25 ml / kg / h，但要达到该剂量，则需要更高的剂量。为了避免由于血液浓缩而导致过滤器性能下降，过滤率不应超过20–25％。推荐的抗凝方法是RCA。放置导管的首选位置是右颈内静脉，其次是股静脉和左颈内静脉。CRRT管理还包括考虑适当的开始和终止时间-前瞻性试验发现了相互矛盾的结果。尽管尽早开始可能具有更好的生存率和肾脏恢复率，但它可能带来更多并发症。最后，尽管临床数据相对较少并且也存在冲突，但是在脓毒症的不同背景下（有或没有AKI）去除内毒素和细胞因子可能会对临床结果产生积极影响。oXiris血液过滤器除具有抗血栓形成特性的膜上进行CRRT的能力外，在实验室和临床研究中已显示出可有效吸附内毒素和细胞因子的能力。

转载声明：本文转载自「浙大杭州市一重症」