反向分子对接技术在药物毒副作用机制研究中的作用

在药物制剂研发中，一系列的分子模型构建至关重要，可加快新药研发速度、缩短新药研发周期和降低新药研发成本等。分子对接技术是一种可以根据化学结构预测新化学实体或药物的结合亲和力的技术，常在药物开发的早期阶段筛选生物活性化合物。反向分子对接技术是基于分子对接技术之上的，是分子对接技术的逆向思考，该技术不仅可以用于药物靶点的筛选，还可以用于药物毒副作用的预测。

配体与受体之间的静电、氢键、疏水以及范德华作用等是分子间相互识别并结合的过程。分子对接技术可以从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够很好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。该技术可以根据几何匹配和能量匹配，寻找配体小分子和受体生物大分子之间的最佳匹配。将计算机技术、优化方法与药物设计三者融合而成的计算机辅助药物分子设计已经成为创新药物研究的重要领域，而药物分子对接方法研究则是计算机辅助药物分子设计的重要环节和步骤。美迪西提供计算生物学和分子模型构建服务，其结构生物实验室配备有分子克隆室及基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台，支持基于结构基础的药物开发，从新靶点的确认到最终的结构确认。

反向分子对接基于“锁-钥匙模型学说”而提出，它以小分子化合物（天然产物、先导化合物及化学合成物）为探针，在已知结构的靶点数据库内搜寻可能与之结合的生物大分子，通过空间和能量匹配相互识别形成分子复合物，进而预测药物潜在的作用靶点。反向分子对接技术还可以检测药物不良反应和药物毒性。

反向对接搜寻可以用来预测与药物或候选药物毒副作用相关的潜在作用蛋白，在评价候选分子的的安全性方面具有快速和低成本的特点。如有研究者利用计算机辅助药物设计(CADD)中的反向分子对接方法，结合PharmaDB药效团数据库对凹叶木兰、中缅木莲中所提取的18种化合物进行抗肿瘤或抗癌研究，并分析化合物与相关癌症靶标蛋白的相互作用机制。利用Discovery Studio 3.5软件的ADMET模块分析化合物的药代动力学和毒理性质[1]。

还有研究者为了探究黄曲霉素B1的作用靶点，以探讨其致毒机理，并分析药物Oltipraz的减毒机制，为更好地防治黄曲霉素中毒提供依据[2]，采用反向分子对接的方法，使用了3个在线反向分子对接服务平台预测黄曲霉素B1，Oltipraz可能的作用靶点，综合分析所得结果，结合黄曲霉素中毒的临床表征对结果进行分析。该研究用反向分子对接的方法系统而有效地预测了黄曲霉素B1和药物Oltipraz的靶点，为研发更有效的抗黄曲霉毒素的药物提供了一定依据。此外在探索中药的作用机制探索、筛选中药有效成分以及寻找药物作用于疾病的靶点，反向分子对接技术也被广泛运用并取得了瞩目的成绩。

随着生物信息学与计算机科学技术的发展，分子对接技术的应用将会越来越广泛，在预测药物靶点和药物毒副作用将发挥更大的作用。

[1] 基于反向分子对接的凹叶木兰和中缅木莲抗肿瘤活性研究[J].

[2] 反向分子对接应用于黄曲霉素B1毒性机制及药物Oltipraz靶点的探究[J].