急性和慢加急性肝衰竭的人工肝支持

翻译：王征娴 校对：刁孟元
摘要：综述目的 肝衰竭是危及生命的疾病，在等待肝再生的时间内或直到可以进行肝移植之前非常需要人造肝脏来替代衰竭的肝功能。本篇综述聚焦于体外人工肝支持设备的功效。
最新发现
人工肝支持设备，如分子吸附再循环系统（MARS），血浆成份分离和吸附，以及治疗性血浆置换（TPE），耐受性都很好。MARS和TPE可改善全身血流动力学和肝性脑病的分期。但是在急性肝衰竭（ALF）和慢加急性肝衰竭（ACLF）的患者中，MARS以及血浆成份分离和吸附的随机对照试验未能显示出生存率的改善。只有TPE通过改善坏死肝脏中氨的释放、损伤相关分子模式和sB7（CD80 / 86），从而改善ALF患者的生存率。目前还没有关于ACLF患者使用TPE生存率的随机对照研究。
总结
MARS和TPE等肝脏支持系统可能会暂时改善全身血流动力学和肝性脑病的程度。但是，TPE是提高ALF患者生存率的唯一方法。TPE在ACLF中的作用仍未可知。
关键点
1.CRRT可使氨水平降低并改善肝性脑病。
2.MARS和TBE可改善肝性脑病、SVR和MAP。
3.MARS不影响生存率。
4.TPE可改善促炎性免疫反应和生存率。
前言
正常肝脏具有重要而复杂的合成、代谢、排泄和调节功能。当发生严重的急性肝损伤时，剩余肝脏的质量将严重下降，并且各种代谢物和毒素（例如氨）会积聚在循环系统中。衰竭的肝脏还会释放坏死物质，例如损伤相关的分子模式（DAMP）：DNA、组蛋白、HMGB-1，从而激活循环系统中的固有免疫细胞。此外，从衰竭肝脏中释放的可溶性B7（即CD80和CD86）通过与CD4 +细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4结合，从而与T细胞相连，增加了反复感染的易感性，并会导致多器官功能衰竭和死亡。
肝衰竭患者的治疗旨在维持或恢复重要器官的功能，并预防多器官功能衰竭的发展。在这种情况下，非常需要人造肝辅助设备来为自发性肝再生或紧急肝移植争取时间。大多数对有效的体外肝支持设备的尝试都是基于透析技术，假定可以通过这些设备校正血液的成分来治疗肝衰竭。一些毒素是小的水溶性分子，可以很容易地通过血液透析技术去除。但是，有些毒素是与蛋白质结合的大分子，并与患者的临床恶化有关。为了去除这些与蛋白质结合的分子，已经在临床试验中测试了各种生物和生物人工肝支持设备，但结果令人失望。这些研究不在本文的讨论范围之内。本文的目的仅聚焦于使用人工肝脏支持设备的功效。
人工肝支持
基于从血浆中去除毒素会改善肝衰竭患者临床状态的假设，大多数无细胞人工肝支持设备会采用包括吸附和过滤在内的程序。此类设备包括血液透析、白蛋白透析和治疗性血浆置换（TPE）。
血液透析
肝衰竭患者的血液透析去除了例如氨等小的水溶性毒素，并且在过去的五十年里得到了广泛的研究。在41例急性肝衰竭（ALF）患者接受180次间歇性肾脏替代治疗（IRRT）的研究中观察到，62%的患者有意识恢复，以及脑电图得到改善。但是与历史对照组相比，IRRT没有改变生存率（23%vs对照组18%）。其他后续的非随机对照试验对肝衰竭患者使用了连续性肾脏替代治疗（CRRT）而非IRRT，不仅降低了氨水平，也改善了脑水肿和颅内高压发作的风险。另外，在一项近期纳入了340名ALF患者的回顾性研究中，59例患者采用IRRT，61例患者采用CRRT，余下220例患者未接受RRT。该研究表明，使用IRRT、CRRT和不使用RRT组，氨分别降低了23%、38%和19%。与不使用RRT相比，使用CRRT明显降低了氨水平，而使用IRRT组与不使用RRT组相比，氨的降低没有更明显。更值得一提的是，作者报道说，使用CRRT还可以降低死亡率，而IRRT则可能会降低生存率。当然，该结论是基于对数据库的回顾性分析得出的，目前仍然不确定使用CRRT本身是否可以改善ALF和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的预后。
白蛋白透析
白蛋白透析能去除水溶性以及与白蛋白结合的物质，并且已经被认为在去除会导致ALF和ACLF患者临床状况恶化和死亡方面的毒素更有效。两种市售设备在肝衰竭患者的随机对照试验中已经被广泛研究了，它们是分子吸附再循环系统（MARS）和Prometheus。MARS由一个主回路和一个次级回路组成，在主回路中，血液通过一个专门的白蛋白包被的血液过滤器，过滤的阈值约为50 kDa大小，次级回路中包含一个5%富含白蛋白的透析液，以反向流动的方式通过过滤器。通过这种方式，MARS系统使与白蛋白结合的毒素（但不是白蛋白本身）与患者白蛋白解离，滤过膜后与次级回路中的白蛋白结合。然后对次级回路进行透析以去除水溶性毒素，并通过第二个回路中两个包含活性炭和阴离子树脂的吸附剂去除与白蛋白结合的毒素，从而使白蛋白透析液再利用。最后将清洗后的白蛋白送回系统中的血液里，准备再次循环。MARS的安全性研究已经发现，血红蛋白和血小板计数的轻度降低是最明显的副作用。但是，出血事件的发生率很低，与多中心随机对照试验（RCT）中对照组的结果相似。MARS治疗可降低ACLF和ALF患者的血清胆红素、胆汁酸、氨，尿素和肌酐，并已在多中心RCT中得到证实。此外，MARS治疗可恢复肝功能衰竭患者的低全身血管阻力(SVR)、动脉低血压，减少对血管加压素支持的需求，这并不是由于降温作用，而是由于内源性血管舒张物质(如一氧化氮)水平的降低引起的。血管生成素、前列腺素和其他内源性血管活性因子在循环水平变化中的作用尚未得到明确。在两个RCT中，接受MARS治疗的ACLF患者肝性脑病的分期得到改善。但是，这种作用在ALF患者的RCT中未观察到，这可能是由于不能准确地对大多数机械通气和镇静患者进行昏迷的评定。在一项RCT中，ACLF患者MARS治疗组（n=95）1个月和3个月的存活率与对照组（n=94）相似，即1个月后MARS组为61%，对照组为59%， 3个月后 MARS组为46%，对照组为42%。亚组分析（终末期肝病评分（MELD）> 20，严重脑病和肾衰竭模型）显示对生存率没有统计学意义。在一项RCT中，ALF患者（所有患者均可能进行紧急肝移植）MARS组（n=53）与对照组（n=49）均接受相同标准的药物治疗，但6个月和1年时MARS组未能显示出任何生存获益，即6个月时MARS组为85%，对照组为76%；1年时MARS组为83%，对照组为76%。亚组分析还发现两组的6个月无移植生存率（MARS组为19%，对照组为27%）无显著性差异。但一个重要的发现是，65%的ALF患者接受了紧急肝移植，中位移植时间仅为16小时。这表明该阴性研究可能受研究患者等待肝移植时间短的影响。一项类似的RCT中，ALF患者采用大容量的TPE治疗（每位患者连续3天置换血浆9-10L），也显示接受紧急肝移植患者的生存率无差异（见下文），这表明要研究在急需移植的患者中使用肝辅助系统的价值非常难设计。总之，MARS治疗与生物化学和临床病情的改善有关，但对ACLF和ALF患者的生存没有影响。
Prometheus系统
Prometheus设备由一个主回路组成，血液通过其中的一个大孔径过滤器后，白蛋白进入次级回路，在次级回路中，与白蛋白结合的毒素通过两个含有活性炭的吸收塔被除去。透析液返回到主回路，在回输给患者之前进入串联的透析液过滤器中进行血液透析。临床研究已经评估了Prometheus对ACLF患者的亚临床和临床状况的影响。从MARS疗法可以看出，Prometheus对ACLF患者的耐受性良好，并降低了循环中血清胆红素、胆汁酸、氨、尿素和肌酐的水平。然而，Prometheus治疗不能改善全身血流动力学或神经系统症状。在ACLF患者中仅进行了一项评估Prometheus治疗对生存率影响的RCT。该研究将接受相同标准药物治疗的Prometheus治疗组与对照组进行了比较。结果显示1个月和6个月后生存率没有改善。但是该试验的次要终点显示MELD> 30的ACLF患者的生存率有统计学上的改善。然而，此后没有发表任何确认性研究，也没有对ALF患者进行Prometheus的RCT研究。综上所述，Prometheus在ACLF患者中运用的证据很薄弱，在ALF患者中尚未有研究。血浆分离血浆置换由一个血浆过滤器组成，用于去除患者的血浆，然后用新鲜的冰冻血浆代替。该方法耐受性良好，并且可使生物化学正常化，即使是大型的、与蛋白结合的分子也能去除。在急性肝坏死患者中，内脏循环中会释放出氨、谷氨酰胺、丙氨酸和促炎细胞因子。此外，坏死的肝细胞还会释放出大量的细胞内物质，例如DNA、RNA和细胞骨架碎片，从而导致蛋白质聚合而损害微循环。大容量TPE暂时改善了脑病的分期，增加了脑血流量和氧化代谢，以及在不增加颅内压的情况下提高了脑灌注压力。在TPE治疗期间，SVR和动脉血压也会升高，同时心输出量会下降，但不会损害肝衰竭患者全身和内脏循环中的氧耗。正如在MARS疗法所见，TPE治疗期间对正性肌力药物支持的需求下降。进行大容量TPE对患者结局影响的文章已于2016年发表，这项针对ALF患者的多中心试验显示，重复使用大容量TPE可显著提高生存率。有人认为，大容量TPE对生存的获益不仅是通过改善生物化学和血液动力学来产生的，还因为清除了循环中的DAMPs和可溶性B7（CD80 / CD86）分子。事实表明，大容量TPE后，循环中DAMPs和sB7分子（尤其是sCD86）的水平降低了。此外，TPE也影响内源性分子（如血管生成素）的水平，这可以解释全身血流动力学正常化的趋势。总之，TPE通过清除氨、含氮分子（例如谷氨酰胺和丙氨酸）、血管活性物质，以及调节肝坏死的先天性和适应性免疫反应，从而改善了ALF患者的生存率。但还需要进一步的前瞻性研究来确认ALF患者中的这些效果，以及是否也可以推算到ACLF患者中。完整地说，ACLF必须与急性肝衰竭(ALF)进一步对比，这一术语通常被错误地应用于转入ICU的ACLF患者。ALF是一种罕见的疾病，在既往没有的肝脏疾病的患者中表现出严重的肝功能恶化，并且有着不一样的临床过程。目前的研究估计，美国普通人群中肝硬化的患病率为0.27%，这意味着大约63.3万美国人患有肝硬化。肝硬化住院人数呈稳定增长趋势，在2001年至2011年的10年期间，从371000增至659000，几乎翻了一番，有趣的是，ACLF在所有肝硬化患者中所占的比例从1.5%上升到5%。其他研究估计肝硬化患者中ACLF的比例高达24%-33%。ACLF患者的每次住院费用是没有ACLF肝硬化患者的3.5倍。由于ACLF定义的显著异质性，ACLF的真实患病率难以确定。
总结
在过去的40年中，肝衰竭患者的治疗迅速发展，发病率和死亡率得到改善。这可以归因于ICU中专业医疗管理的改进以及紧急肝移植外科技术的进步。此外，对各种人工肝支持设备的广泛测试也提高了对肝衰竭病理生理学的认识，并为如何通过肝支持设备改善这些危重病人的生存率提供了新思路。现在很清楚，单独使用CRRT、白蛋白透析等仅旨在去除毒素的设备不足以改善肝衰竭患者的生存率。需要更复杂的方法，清除毒素，同时提供血浆因子，如TPE，以提高ALF患者的长期生存率。未来的研究应确认和优化TPE的使用，并确定TPE是否还能改善失代偿性肝硬化和ACLF患者的生存率。转载声明：本文转载自「浙大杭州市一重症」，搜索「」即可关注，[阅读原文]。