“妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染药师建议”要点

“妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染药师建议”要点

上海长海医院药学部  毕 娟（妇产科专业临床药师）


编者按：
2020年2月1日，陈敦金等26位临床妇产科专家发布了《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》（全文附后，该文将刊登于《中华围产医学杂志》2020年2期），对妊娠期与产褥期女性在新型冠状病毒疫情期间遇到的常见问题给予了临床专家的指导建议；事实上，近期许多孕产妇还有许多药学相关问题向临床药师咨询。我院妇产科临床药师毕娟以上述《专家建议》为基础，结合她本人近日接受公众号孕产妇咨询的常见问题，提出以下建议。

建议要点

1.2019-nCoV感染孕产妇，应根据医疗行政管理部门指定集中收治，并告知其不良妊娠结局风险。
2.在2019-nCoV感染流行期间，对所有就诊孕妇，应询问是否有流行病学史、以及重点筛查2019-nCoV感染肺炎的临床表现。
3.胸部影像学检查，尤其是CT，对2019-nCoV感染孕妇的病情评估具有重要的参考价值。对于疑似2019-nCoV病毒感染或感染急性期孕妇，可使用CT或X线进行胸部检查。仅在可以给孕妇带来绝对影响治疗的诊断信息时，方可使用造影剂。此外建议孕妇在接受胸部CT检查前签署知情同意书并采取必要的腹部防护措施。
4.发现疑似或确诊2019-nCoV感染的孕产妇，应按传染病疫情上报，并按要求收入隔离病房，有条件者收入负压隔离病房。抗病毒治疗：（1）α-干扰素雾化吸入（成人每次500万U，加入灭菌注射用水2ml，每日2次）。孕早期使用该药有阻碍胎儿生长发育风险，应充分告知。（2）洛匹那韦/利托那韦（200 mg/50 mg，每粒）每次2粒，每日2次。洛匹那韦/利托那韦已用于妊娠合并人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）治疗，资料显示其无明显致畸性，母乳中浓度很低。
5.分娩时机：2019-nCoV感染不是终止妊娠的指征，分娩时机宜个体化。终止妊娠的指征取决于母亲的疾病状况、孕周、胎儿的宫内情况。在保障孕产妇安全前提下，应结合孕周考虑。有终止妊娠指征时，在治疗的同时可考虑积极终止妊娠。终止妊娠前如需促胎肺成熟，推荐使用地塞米松或倍他米松。
6.分娩方式：有条件时建议分娩尽量在负压隔离病房进行。分娩方式选择依据产科指征，阴道分娩或剖宫产何种方式更安全尚无定论。
7.新生儿管理：目前不能确定是否有母胎垂直传播，新生儿应隔离至少14d，在此期间不推荐直接母乳喂养。建议母亲定期挤出乳汁，保证泌乳，直到排除或治愈2019-nCoV感染后才可行母乳喂养。
8.发热与母儿结局：2019-nCoV感染者常伴发热。既往资料显示，孕早期发热可以导致胎儿神经管、心脏、肾脏等器官的结构畸形。多数研究发现，孕期感染性发热可以增加婴幼儿多动症发生率,孕中期感染性发热患者婴幼儿自闭症发生率升高2倍。在此，药师建议，针对孕妇高热症状，应积极物理降温，效果不明显时，可优选对乙酰氨基酚单方制剂。
9.激素使用：考虑甲泼尼龙孕期使用可被胎盘的11β-羟基类固醇脱氢酶灭活，仅少量（10%）进入胎儿，因此根据2019-nCoV感染患者具体情况，其治疗方案可酌情短期内（3- d）使用甲泼尼龙1-2 mg/（kg•d）。
10.心理干预：妊娠妇女发生焦虑和抑郁风险增加，一旦感染或疑似感染2019-nCoV肺炎，可能会出现不同程度的精神症状，不利于母儿健康。应及时评估包括焦虑、抑郁、睡眠状况、自杀意念及忧虑来源，并及时请精神科医生进行心理干预。

附《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》原文如下

前言
于2019年12月始发于湖北省武汉的“2019新型冠状病毒(2019-novel coronavirus，2019-nCoV)”感染迅速流行，截至2020年1月29日24时，中国国家卫生健康委员会（简称卫健委）收到31个省（区、市）累计报告确诊病例7711例，现有重症病例1370例，累计死亡病例170例，累计收到港澳台地区通报确诊25例（http://www.nhc.gov.cn/）。东南亚、欧洲、北美洲等地亦发现2019-nCoV感染病例共68例，全球瞩目。
2019-nCoV与严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome，MERS-CoV）同为β-冠状病毒属，2019-nCoV与SARS-CoV基因组之间的相似度高达85%。SARS-CoV与MERS-CoV在过去20年累计造成全球10 000多例感染患者，SARS-CoV感染病死率为10%，其中孕妇SARS-CoV感染病死率为25%，而MERS-CoV感染病死率高达37%。最新报道2019-nCoV感染病死率为11%。鉴于该病传染性强，有一定致死率，2020年1月中国将此病列为乙类传染病、按甲类传染病管理。中国已采取有效的感染控制措施，按国际标准隔离暴露者、疑似病例，不断更新诊疗流程以及开展公共教育。
孕产妇为2019-nCoV的易感人群，更易出现并发症，甚至进展为重症；是否存在母婴传播及对胎儿的影响尚不明确。基于有限的资料和其他类似病毒肺部感染的知识，经专家讨论，特制订“妊娠期与产褥期合并2019-nCoV感染专家意见”，旨在指导临床处理。

一、诊断标准及临床分型
参照国家卫健委诊断标准第四版。
应注意主要与下列感染及非感染性疾病鉴别。
1.流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人偏肺病毒、SARS冠状病毒等其他已知病毒性肺炎。
2.肺炎支原体、衣原体肺炎及细菌性肺炎等。
3.非感染性疾病，如血管炎、皮肌炎和机化性肺炎等。
4.注意患者在感染2019-nCoV感染的基础上，并发其他病毒感染。
二、孕期胸部放射性影像学检查
胸部影像学检查，尤其是CT，对2019-nCoV病毒感染孕妇的病情评估具有重要的参考价值。
X线检查与CT的原理基本相同，对胎儿的影响与检查时的孕周及暴露的辐射剂量相关。胚胎发育早期，大剂量暴露（>1 Gy）对胚胎是致命的，但诊断性影像检查的暴露剂量远远低于1 Gy。在暴露辐射剂量<50 mGy时，目前尚无造成胎儿畸形、生长受限或流产的报道。在孕8-15周时受到的辐射暴露对胎儿中枢神经的影响最大，有学者提示造成智力障碍的最小辐射阈值为60-310 mGy，但临床上有记录的此类患者最低暴露剂量都在610 mGy之上。
根据美国放射协会和美国妇产科医师学院的数据，孕妇接受单次胸部X线检查，胎儿受到的照射剂量为0.00 05-0.01 mGy，而接受胸部CT或CT肺动脉造影（0.1-10 mGy）时，胎儿受到的照射剂量为0.01-0.66 mGy。CT检查中静脉碘造影剂可以通过胎盘进入胎儿循环和羊水，但动物研究表明，其没有致畸或致突变作用。理论上游离碘可能对胎儿甲状腺存在不良影响，但尚无人类研究证实。
因此，对于疑似2019-nCoV病毒感染或感染急性期孕妇，可使用CT或X线进行胸部检查。但谨慎起见，仅在可以给孕妇带来绝对影响治疗的诊断信息时，方可使用造影剂。此外建议孕妇在接受胸部CT检查前签署知情同意书并采取必要的腹部防护措施。

三、治疗
疑似及确诊病例均应在具备有效隔离及防护条件的定点医院隔离治疗。建议疑似病例应隔离治疗，确诊病例有条件时应收入负压病房，出现危重症时应立即转入重症监护病房（intensive care unit，ICU）带负压的隔离间进行加强治疗。有条件收治感染孕产妇的医院建议设立专用的负压隔离手术室和新生儿隔离病房。
（一）疑似病例
1、一般治疗：卧床休息，保证充足睡眠；保证充分热量摄入；维持水电解质平衡，内环境稳定。
2、抗病毒治疗：（1）α-干扰素雾化吸入（成人每次500万U，加入灭菌注射用水2 ml，每日2次）。孕早期使用该药有阻碍胎儿生长发育风险，应充分告知。（2）洛匹那韦/利托那韦（200 mg/50 mg，每粒）每次2粒，每日2次。洛匹那韦/利托那韦已用于妊娠合并人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）治疗，资料显示其无明显致畸性，母乳中浓度很低。
3、病情监测：密切监测生命体征、氧饱和度等；动态进行动脉血气分析，复查胸部影像学；密切监测血常规、尿常规、生化指标（肝酶、心肌酶、肾功能等）、凝血功能。
4、寻找病原体：尽快完善病原学检测，以明确诊断。若病原学检测阴性（连续2次呼吸道病原核酸检测阴性，采样时间至少间隔1d），基本上可排除2019-nCoV感染肺炎，转出隔离病房诊治。若病原学检测阳性，即明确诊断2019-nCoV感染肺炎，按2019-nCoV感染肺炎临床分型诊治。
（二）确诊病例
1、普通型：（1）一般治疗、病情监测和抗病毒治疗与疑似型相同。（2）抗菌药物治疗：加强细菌学监测，有继发细菌感染证据时及时应用抗菌药物。无明确继发细菌感染证据时，避免盲目或不恰当使用抗菌药物。必须使用抗菌药物时，尽量选择使用对胎儿影响小的抗菌药物。
2、重症和危重症患者处置：（1）妊娠合并2019-nCoV病毒性重症肺炎病情发展迅速，有可能导致母胎死亡。推荐在ICU隔离收治后，组成多学科团队（multidisciplinary team，MDT）共同管理，孕妇尽量采取侧卧位。（2）抗生素联合使用：对于可疑或已证实继发细菌感染的2019-nCoV病毒感染孕妇，在抗病毒治疗的同时应尽早使用抗菌药物治疗。合理选择有效的抗生素，根据药敏结果调整抗生素。伴有局部脓肿时，需同时充分引流。（3）血压维持与液体管理：无休克的危重症患者应采取保守的液体管理措施；出现脓毒症休克时，行容量复苏、去甲肾上腺素维持平均动脉压血压（mean arterial pressure，MAP）≥60 mmHg,维持体内乳酸<2 mmol/L。（4）保障供氧：使孕产妇SpO2≥ 95%，合并低氧血症或休克患者立即给予氧疗，供氧方式可依据患者情况，给予面罩、高流量鼻导管氧疗或无创通气、有创机械通气等方式，近年来，临床上，有指征的采用体外膜肺技术（extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO）降低了肺部感染患者的死亡率，但孕期使用应注意防治相关并发症。（5）维持内环境稳定：出现水电解质和酸碱平衡严重紊乱以及严重脓毒症时可采取持续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。（6）床旁超声监护：超声可以监测宫内胎儿情况，同时可用来评估危重患者心肺肾功能状况以及指导患者的容量复苏。

四、孕期与分娩期母儿管理
1.孕期监护：疑似感染孕妇应单独隔离；确诊为2019-nCoV感染肺炎的孕妇，有条件医疗机构应即刻收入负压隔离病房或者单独隔离，由MDT管理。所有医护人员在进入隔离病房前要穿戴防护服、N95口罩、护目镜和手套。
目前还没有足够的数据来确定2019-nCoV感染孕妇对胎儿的影响。以往孕妇罹患病毒肺炎的结局显示早产、胎儿生长受限及围产儿死亡率增加。与没有肺炎的孕妇相比，患有肺炎的孕妇发生低出生体重儿、早产、胎儿生长受限和5 min Apgar评分<7的风险均增加。2003年香港报道了10例SARS孕妇，其中4例流产，值得重视与借鉴。
对于有可能感染2019-nCoV的孕妇，建议根据孕周使用电子胎心监护、超声检查评估胎儿情况。目前，尚不确定2019-nCoV感染孕妇是否存在母胎垂直传播。
2.分娩时机：2019-nCoV感染不是终止妊娠的指征，终止妊娠时机宜个体化。
终止妊娠的指征取决于母亲的疾病状况、孕周、胎儿的宫内情况。在保障孕产妇安全前提下，应结合孕周考虑。有终止妊娠指征时，在治疗的同时可考虑积极终止妊娠。终止妊娠前如需促胎肺成熟，推荐使用地塞米松或倍他米松。
3.分娩方式：有条件时建议分娩尽量在负压隔离病房进行。分娩方式选择依据产科指征，阴道分娩或剖宫产何种方式更安全尚无定论。区域性硬膜外麻醉或全麻均可用于2019-nCoV感染肺炎孕妇的分娩麻醉，对于已行气管插管的2019-nCoV感染孕妇，可采取气管插管全麻剖宫产。
4.流产胚胎/胎儿及胎盘的处置：对2019-nCoV感染孕妇的胎盘，应按传染性疾病污物处理；当需要行胎盘组织样本检测时，按相关规定处置。

五、新生儿管理
2019-nCoV感染孕妇分娩的新生儿应尽早断脐、尽早清洁，同时进行2019-nCoV感染的评估，转入隔离病房。既往SARS-CoV感染孕妇的有限资料显示，母胎垂直传播几率小。虽迄今为止尚未发现新生儿感染2019-nCoV病例，但病毒感染患者存在母胎垂直传播可能，故疑似或确诊2019-nCoV感染分娩的新生儿，产后需隔离14d，并密切观察有无2019-nCoV感染的临床表现。产妇与新生儿分开隔离，不可同处一室。
目前，尚不确定母乳中是否有2019-nCoV病毒，因此对于疑似或已确诊2019-nCoV病毒感染孕妇的新生儿，暂不推荐母乳喂养，但建议定期挤出乳汁，保证泌乳，直至排除或治愈2019-nCoV感染后才可行母乳喂养。

六、2019-nCoV感染伴发热对母儿结局的影响
2019-nCoV感染者常伴发热。既往资料显示，孕早期发热可以导致胎儿神经管、心脏、肾脏等器官的结构畸形。最近有作者对80 321例孕产妇资料进行分析，发现早孕期发热的比例为10.8%，胎儿畸形发生率为3.7%；并对资料完整的77 344例单胎活产婴儿随访16-29周，其中孕早期体温>38℃、持续时间1-4 d的8 321例孕妇，与孕早期未发热者相比，新生儿总体畸形风险 (OR=0.99, 95%CI：0.88-1.12)并没有增加，但新生儿眼、耳、面部、颈部畸形以及生殖道畸形的发生风险（OR）分别为1.17（95%CI：0.79-1.12）、1.29（95%CI：0.78-2.12），神经系统、呼吸系统、泌尿系统畸形发生风险（OR）分别为0.47（95% CI：0.21-1.08）、0.56（95%CI：0.23-1.29）、0.58（95%CI：0.35-0.99）。多数研究发现，孕期感染性发热可以增加婴幼儿多动症发生率,孕中期感染性发热患者婴幼儿自闭症发生率升高2倍。2019-nCoV感染为新型发现一种病毒，孕期感染发热是否导致婴幼儿远期影响值得探讨。

七、激素使用
根据2019-nCoV感染患者具体情况，其治疗方案建议酌情短期内（3-5d）使用甲泼尼龙1-2 mg/（kg&#8226;d）。甲泼尼龙孕期使用可被胎盘的11β-羟基类固醇脱氢酶灭活，仅少量（10%）进入胎儿。
2019-nCoV感染孕妇使用糖皮质激素对胎儿的影响值得进一步探讨。2003年香港报道的10例SARS病例中，有2例死亡病例发生在使用高剂量糖皮质激素合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）败血症的孕妇。另一项来自香港的研究表明，5例中晚孕期孕妇接受了利巴韦林及糖皮质激素治疗，分娩的新生儿均未表现出先天异常。5例中3例孕妇在出现呼吸道症状后立即终止妊娠，分娩新生儿出生体重与孕周相符；另2例感染后未终止妊娠，出现羊水过少及严重的胎儿生长受限。

八、心理干预
妊娠妇女发生焦虑和抑郁风险增加，一旦感染或疑似感染2019-nCoV肺炎，可能会出现不同程度的精神症状，不利于母儿健康。应及时评估包括焦虑、抑郁、睡眠状况、自杀意念及忧虑来源，并及时请精神科医生进行心理干预。

九、预防
孕产妇为病毒感染的高危人群，目前尚无效果确切的药物、以及预防疫苗可供选择，必须做好个人防护工作。
1.妊娠期间始终保持良好的个人卫生习惯：孕产妇是病毒感染的高危人群，疾病流行期间自觉避免与他人近距离接触，减少参加大型活动、各种集会、聚餐等人多或密闭的地方，注意勤洗手、戴口罩。有发热、咳嗽等不适时及时就诊。
2.积极了解相关知识：参加妊娠期间的各种形式（如网络教育课程）的宣传教育课程，了解病毒感染相关知识。
3.有疑似症状者及时就医：有疑似症状者及时就医，按症处置。

十、2019-nCoV疑似感染孕妇就诊流程
孕妇疑似感染新型冠状病毒（2019-nCoV）就诊流程见下图。