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重症nCoV患者洛匹那利托那韦使用指引_20200125214013.pdf
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江苏省人民医院临床药学 作者：罗璨，胡静，周颖，余敏，吴迪 来源：药评中心 截止1月26日18:30，全国确诊2049例，疑似2684例，死亡56例，治愈49例。目前，国家卫健委推荐的抗病毒药有两种：洛匹那韦/利托那韦和α-干扰素。所谓用药“指引”，原应为有明确的方向和坚实的基础，恰恰新型冠状病毒没有留给我们机会。那就只有在摸着石头过河的时候，尽可能的小心谨慎了。不得咀嚼、掰开后服用，不建议压碎后管饲，否则AUC将分别下降45%及47%。管饲患者可以选用口服溶液，但不得使用聚氨酯材质管道，可以使用PVC和硅胶管。辅料中含有乙醇（42.4%）和丙二醇（15.3%）。——可能与某些头孢菌素、甲硝唑、替硝唑合用时引起双硫仑样反应；——儿童用药过量可导致致死性的酒精或丙二醇中毒，使用口服溶液时须精确地计算剂量，必要时可用校准的剂量注射器给药。不推荐每日一次的给药方案：对病毒的持续抑制作用较弱，发生腹泻的风险会增加。洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率极低（<10%），因此肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力（98%~99%），因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。1月22日中午，武汉大学中南医院，用体外膜肺氧合（ECMO）成功救治了一名新型冠状病毒感染患者。使用ECMO时，文献建议利托那韦剂量由100mg，qd增加至100mg，bid，更改后能维持较好的浓度范围。由于由群体药代动力学模型，会受建模人群基础特点影响，比如基础疾病等，而且该研究是在HIV患者中进行，是否适用于新型冠状病毒的感染患者中需要验证。洛匹那韦利托那韦脂溶性高，估计膜吸附性较高（无资料证实），理论上推测ECMO过程中可能被消耗，使用剂量可能需要增加。考虑本品脂溶性高，经CYP450代谢为主，经肾清除率极低（<10%），蛋白结合能力极高（98%及99%），理论上估计CRRT对其血药浓度影响很小，可能不需要增加剂量。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯症和高胆固醇血症。新型冠状病毒感染可致死，但用药中仍需监测严重不良反应。洛匹那韦主要经CYP3A4代谢，利托那韦是CYP3A4抑制剂，洛匹那韦/利托那韦有广泛的相互作用。能够诱导自身代谢，而利托那韦可抑制CYP3A对洛匹那韦的代谢，从而使洛匹那韦保持更高的浓度而发挥药理作用，故推测与疗效相关的血药浓度监测，只需要监测洛匹那韦。谷浓度低于1mg/ml与治疗病毒失败有关，峰浓度高于8.2mg/ml与不良反应有关。研究发现高浓度与神经与胃肠道不良反应有关，未表明有有效浓度。INFa成人每次500万IU，加入灭菌注射用水2ml，每日2次。考虑到雾化吸入的完全性，可以将500万单位INF加至2-4ml液体中，直至雾化完全。可使用射流式雾化器（也叫空气压缩雾化器）或振动筛孔雾化器雾化；如采用氧气驱动雾化，调整氧流量至6-8L/min。考虑到INF为基因重组蛋白，对热不稳定，不建议采用超声雾化。雾化吸入的药物在分子量、PH、组织渗透性等理化性质上的要求与注射剂不同。INF为基因重组蛋白，分子量2-16万，从理论上推测雾化给药后经肺部吸收的剂量非常低。有研究显示，与皮下注射相比，INF-a2b注射剂雾化给药的相对生物利用度不到1%。雾化给药的禁忌症可参考资料缺乏，基于皮下注射给药的资料下述人群为禁忌使用。考虑到雾化给药的生物利用度低，加上现有有效的抗病毒药物可选择种类缺乏，因此，在必要情况下，该类特殊人群如需要使用INF雾化，可考虑在严密监护下进行，但对INF及辅料过敏的患者除外。2、患有严重心脏疾病，失代偿性肝病、肾功能不全（CrCL<50ml/min），骨髓功能不正常者禁用。除过敏反应外，药品的不良反应通常与体内血药浓度有关。以下是基于皮下注射给药的资料，雾化吸入给药仅供参考。3、可引起心律失常、心肌梗死、心肌病，对于有心梗或心律失常的患者尤其需要监护。4、有致死性肝毒性报道，以及导致慢乙肝、丙肝恶化。1、2003年一项针对SARS患者的开放性研究显示，INF-a1联合大剂量甲强龙，可以更快的改善患者的氧饱和度和肺部影像学。2、JCinatl在从临床分离的SARS冠状病毒株体外给药研究中发现，β-干扰素优于α-干扰素和γ-干扰素，使用的β-干扰素为Betaferon[interferon-1b]，Schering，Berli。研究结果见下表3、国内有一些小范围的临床研究，在小儿急性毛细支气管炎（呼吸道和胞病毒）、病毒性肺炎（含流感病毒及冠状病毒）、手足口病（肠道病毒）等患儿，雾化INFα1b或者INFα2b对改善临床症状、缩短病程可能有效，而且安全性和耐受性可。参考文献： 1. 洛匹那韦利托那韦片说明书.AbbVieDeutschlandGmbH&Co.KG.（修订日期 2017.07.07）. 2.洛匹那韦/利托那韦口服液体说明书. AbbVieInc.（修订日期 2017.04.28）. 3.Pediatric & Neonatal Dosage Handbook 25thEdition.p1243-1247. 4. Pharmacokinetics ofLopinavir/Ritonavir Crushed versus Whole Tabletsin Children.J Acquir Immune Defic Syndr.2011 December 1; 58(4): 385–391. doi:10.1097/QAI.0b013e318232b057. JAcquir Immune Defic Syndr. 2011December 1; 58(4): 385–391.doi:10.1097/QAI.0b013e318232b057. 5. The effect of veno-venousECMO on the pharmacokinetics of Ritonavir, Darunavir,Tenofovir and Lamivudine doi:10.1016/j.jcrc.2017.03.010 6. The relationship betweenritonavir plasma levels and side-effects: Implications for therapeutic drugmonitoring.AIDS1999;13(15):2083-2089. 7. Therapeutic Drug Monitoringof Lopinavir in HIV-infected Children on Second-line Antiretroviral Therapy in Asia.Ther Drug Monit2016;38(6):791–79 8. Therapeutic drug monitoringof boosted PIs in HIV-positive patients: undetectable plasma concentrations andrisk of virological failure. J Antimicrob Chemother 2017; 72:1741–1744 9. Lopinavir serumconcentrations of critically ill infants: a pharmacokinetic investigation inSouth Africa. Medical Microbiology and Immunology 2018;207(5-6):339-343. 10. An appraisal ofantiretroviral drugs in hemodialysis.Kidney International 2001;60:821-830. 11. Interferon alfacon-1 pluscorticosteroids in severe respiratory syndrome. JAMA, 2003,29(24):3222-28 12.Treatment ofSARS with human interferons. Lancet 2003; 362:293–94 13. 中华医学会临床药学分会《雾化吸入疗法合理用药专家共识》编写组. 雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019年版)[J]. 医药导报,2019(2):135-146. 14.α干扰素雾化吸入的临床研究进展. 国际儿科学杂志，2018,45（5）:352
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