共话生物类似药的复杂性及监管策略

共话生物类似药的复杂性及监管策略
20作者：佚名   来源：肿瘤资讯

近年来，生物药快速发展并在治疗肿瘤等疾病方面显示出明显的临床优势。随着原研生物药专利到期、生物药需求增加及生物技术的不断发展，以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似药的研发，有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足患者用药需求。为了确保向患者处方最安全、最有效的治疗药物，包括医生和患者在内的所有主要参与者均需了解生物类似药的复杂性，并做出符合患者最大利益的决策。就生物类似药的复杂性及监管策略进行了深入探讨。

什么是生物类似药？生物类似药是仿制药吗？

了解什么是生物类似药（biosimilars）是最根本、最重要的问题。简单而言，生物类似药是生物药的仿制品，但因为生物药具有高度的复杂性，又与化学仿制药存在截然不同的特性，因而无法应用多年来为批准仿制药而建立的法规、审批路径和管理方式，我们需要根据生物类似药的特性进行研发与评估，并开展特定监管。

生物药包括生物类似药的复杂性源于其由生物生成。化学仿制药（generic drug）的生产过程可受到精确控制，最终产品的纯度可达到99.999％。与之不同的是，生物治疗药物有复杂的制造过程（包括原料药生产工艺与制药工艺），不同的工艺流程会产生不同的产品。每个细胞产生的蛋白质略有不同，故生物制品通常是重组蛋白的混合物。当尝试仿制一种生物药产品时，须建立新的重组细胞系，使用不同的发酵条件、不同的纯化过程，这意味着最终仿制的产品与参考药或原研产品相比会有差异。故我们称此类产品为生物类似药而非生物仿制药。

对生物类似药和仿制药的监管要求实际上有很大不同，不同的临床数据或临床试验间会存在偏差。

适应证外推（extrapolation）是在批准生物类似药的背景下使用的概念。当比对试验研究证实生物类似药与参照药在参照药的某种适应证中具有临床相似性后，生物类似药可获批参照药的其他适应证，该方法称为适应证外推。生物类似药的研发采用逐步递进的顺序，分阶段证明生物类似药的候选药与参照药在质量、安全性、有效性方面的总体生物相似性。在研发过程中首先进行可比性研究，随后进行候选药与参照药的长期临床比较，最后在参照药的某种适应证中通过等效研究对候选药与参照药的安全性和有效性进行比较。生物参照药（即原研药）常具有多种不同的适应证，若要求在生物类似药的研发过程中须针对每种适应证都进行对比研究，则研发费用将非常昂贵，从而导致没有公司愿意开发生物类似药。因此，如果生物类似药和参照药在某些适应证中的作用机制相同，则监管机构就会根据某一个适应证上生物类似药与参照药的临床安全性和有效性研究，将生物类似药的适应证外推至其他相同作用的适应证。由于生物制剂的安全性和有效性在不同适应证间可能具有差异性，故对于适应证外推需要谨慎考虑。

基于生物类似药与原研药在功能、安全性和有效性上的高度相似性，国际上提出了生物类似药可互换性的概念。

生物类似药可互换性（interchangeability）与药物的实际临床使用有关。在欧洲，可互换性又称为自动替换（automatic substitution），即意味着如果医生在处方中开具产品的国际通用名称，则药剂师有权向患者提供任何具有该国际通用名称的可用的药物，可以是原研生物药或其他的生物类似药。鉴于生物类似药与原研产品仅仅是高度相似而非完全相同，生物类似药的可互换性上还存在很多问题。例如当患者在不同的治疗时期接受原研产品的多种不同生物类似药的治疗，会产生怎样的后果？这种转换对患者的治疗是否有影响？因此，许多国家在生物类似药的可互换性上还较为谨慎，甚至不允许这些药物互换使用。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology， ESMO）认为自动替换作为一种在仿制药中采取的手段，应当在生物类似药领域避免使用，互换性及替代治疗只有在满足医生对产品充分了解、医生向患者充分阐明情况、护士密切监测治疗变化并跟踪不良事件发生等条件下才成立。

生物类似药的概念和监管政策起源于欧洲，目前全球最大的生物类似药市场在美国和欧盟。

在生物类似药的发展上，欧洲率先开展了系统的制度探索。自2004年立法通过“类似生物制品”的概念，并于2005年生效，欧洲的生物类似药已发展了15年。美国在生物类似药发展上起步晚于欧洲，且相关法规制定时间较晚，因此经验仍然有限。在欧洲市场上有70余种不同的生物类似药存在，而FDA批准的生物类似药则要少很多。从经验的角度来看，起初临床医生不太愿意接受此类产品，但随着监管力度的加强，这种现象已经得到改善。欧洲拥有非常强有力的药物警戒（pharmacovigilance）系统，在生物类似药的处方、配药、不良事件上报等各个环节，都要求整个过程须将生物类似药的通用名称和专有名称结合起来使用。因此，整个过程做到了可追溯性，并可获知最终患者使用了哪种产品。截至目前，欧洲市场尚未追踪到与生物类似药相关的特殊安全事件，一定程度上也帮到医生逐渐接受生物类似药。

临床医生通常总是渴望更多的基于每个适应证的临床数据与临床实践经验。在最初，医生们难以接受并遵循生物类似药适应证外推等概念，尤其是肿瘤科治疗医生。但随着技术的发展及观念的普及，目前他们已经逐渐接受了这些概念，并且可以接受来自监管机构的决策。

中国的生物类似药市场正在逐渐增长，请问对于生物类似药在临床实践中的安全合理应用。

对于生物类似药在临床实践中的应用，有以下四点建议：

一、医生与患者享有充分的知情权，必须以透明、客观的方式告知患者和医生有关生物类似药产品的相关信息。在欧洲，EMA通过官方发布药物的评估记录来实现这一点。在欧洲获得批准的每种药物产品的评估记录都会被公布出来，患者、医生及所有其他相关人员都可以通过官方途径找到与该产品有关的所有数据及相关信息，并且可以遵循监管机构的决策。这将有助于临床医生为患者选择最合适的治疗产品。

二、在临床上使用生物类似药等生物制剂时，需要区分经治患者和初治患者。临床上将患者从一种治疗方式切换到另一种治疗方式时常伴随着风险。因生物类似药获批时已进行了在初治患者中治疗等效性的评估，故对于初治患者使用生物类似药预计不存在有临床意义的差异。而对于经治患者的切换治疗需要提供除生物等效性评估以外的更多临床证据，否则切换治疗药物后果是未知的。在做出明确的切换治疗决定前需考虑到若在切换治疗药物过程中出现问题，患者还可以采取哪种治疗选择。例如，临床上有多种肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）类治疗方法可供选择，如英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和依那西普（etanercept）等。若对正在接受英夫利昔单抗的患者进行切换治疗而转用生物类似药，以防在切换治疗过程中出现问题，患者仍然可以使用阿达木单抗进行治疗。但许多抗肿瘤药物的替代品有限，在为患者决定切换治疗时需进行充分的评估。

三、建议采用合理的招标采购规则，保持市场上有多种产品。这个话题在欧洲各国也一直被探讨，欧洲过去曾出现过市场从原研药主导直接变为某一种生物类似药垄断的案例。这会导致患者出现被迫更换治疗药物的情况。可考虑的一种方式是，留出较大的采购量给到较便宜的药品，但同时确保为其他药品保留采购空间，购买多种药品。这样在保持竞争的同时也能保护患者不被强制切换，同时确保了稳定、可持续的药品供应。

四、建议在临床上强制执行适当且强有力的药物警戒。适应证外推的使用使得生物类似药在被批准时已具有了一定的风险，其罕见和/或非预期的安全问题往往在上市后才会显现。因此，必须对市场上的生物类似药产品进行特殊监测，强有力的药物警戒对于发现罕见和/或非预期的安全问题至关重要。强有力的药物警戒要求对每种生物类似药产品进行特定标识，可指定通用名称或商标名称与通用名称的组合来唯一标识每个产品。

洪少东博士：非常感谢托马斯博士给出的建议，我真的认为这些建议对于中国使用生物类似药的临床实践非常重要。总而言之，非常高兴托马斯博士为我们详细解读了生物类似药和仿制药的区别，了解了生物药的复杂性，并明确了两个非常重要的概念“适应证外推”和“互换性”。此外，我们也了解了欧美国家对于生物类似药的使用现状和挑战，使我们对生物类似药的使用有了更深刻的认识，最后再次感谢托马斯博士的采访。

Thomas Schreitmueller，博士，德国慕尼黑大学  生物化学系博士，担任罗氏全球多个社会组织工作组代表，国际生物技术革新组织（BIO）工作组，欧洲制药工业联合会（EFPIA）工作组，国际药品制造商协会联合会（ IFPMA ）科学管理委员会生物治疗工作组，拉丁美洲制药业联合会（FIFARMA）咨询委员会成员；监管与生物治疗工作组联合主席，中国社会科学院CMC论坛全球指导委员会成员 ；欧洲CMC战略论坛、CMC战略论坛LATAM组织委员会成员，1989年加入罗氏，历任生物技术领域多个职位(如：巴塞尔总部分析研发部负责人，技术发展部负责人，质量控制部门领导），2010-2015，担任全球罗氏技术运营部生物制剂政策监管组负责人，领导并协调罗氏在生物治疗和类似生物治疗领域的政策监管相关事务。自2015年起，托马斯担任罗氏制药技术运营部监管政策组的全球负责人，负责领导和协调罗氏的政策监管活动。

洪少东，医学博士，主治医师，硕士生导师，广东省抗癌协会化疗专业青年委员会委员，广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节专委会委员，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专委会委员，广州市抗癌协会分子靶向治疗、肿瘤复发与转移专委会委员，入选中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目和国家优青提升计划，CSCO “全国35位最具潜力青年肿瘤医生”及“科研达人”，获得中国抗癌协会科技奖一等奖、ASCO抗癌基金奖、IASLC国际导师项目奖，发表SCI论文70余篇，H指数21，他引1200+次。以第一/通讯作者身份在Lancet、Lancet Oncology、JAMA Oncology、JTO、Nature Communications、CCR、JITC等杂志上发表论文20余篇，通讯作者文章和第一作者论文被NCCN指南收录为1A类证据、“F1000 Prime”强烈推荐以及UpToDate临床顾问引用，主持国自然基金（2项）、广东省自然基金（1项）等科研项目，担任Lung Cancer、Annals of Surgical Oncology等10余个杂志审稿人。