影响血糖代谢的药物

影响血糖代谢的药物
摘自《中国药房》2010年4月第21卷第14期

    糖、蛋白质和脂肪是人体的三大基础代谢物质，血糖紊乱会使糖代谢发生紊乱，从而也打破了其他系统的代谢平衡，导致整个代谢系统发生紊乱，使患者的生活质量降低，致残、致死率高，成为威胁人类健康的世界性公共卫生问题，必须引起重视。
随着临床上用药种类和剂量的增加，药物不良反应发生几率增大，新近研究发现一些药物能通过影响胰岛素的产生和分泌而影响胰岛作用，从而影响血糖的代谢。笔者收集了第16版《新编药物学》所述可引起血糖代谢异常的药物，并对1994～2009年“中国医院知识仓库CHKD期刊全文库”和“万方数据资源系统数据化期刊群”按主题词进行检索，如一级检索是药品名称，二级检索为“血糖”，对可发生血糖代谢紊乱不良反应的非糖尿病治疗药物进行归纳，概括其在应用过程中引起血糖代谢紊乱的临床表现及其作用机制，综述如下。
1 糖皮质激素
临床应用糖皮质激素治疗的患者出现尿糖、高血糖及葡萄糖耐量降低等不良反应可使潜在性糖尿病变成真性糖尿病。糖皮质激素对糖代谢的影响十分重要，其引起血糖升高的主要机制是抑制胰岛素与其受体结合，还能损害外周组织受体对葡萄糖转运系统的作用而抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，且能使糖异生作用增强，它对胰高血糖素、肾上腺素、生长激素等的升糖效应有“允许”和“协同”作用，血糖大约可升高10％～20%，约2％使用大剂量糖皮质激素的患者出现类固醇性糖尿病。
糖皮质激素对不同个体造成的血糖升高影响不尽相同，一般说来，老年人、肥胖者、有糖尿病家族史或糖调节异常者受影响较大，因为这部分人群存在胰岛素抵抗或同时伴有胰岛功能下降，但也有糖皮质激素使用后引起低血糖的报道，据报道2例服用大剂量糖皮质激素而导致低血糖的案例，提示临床应用大剂量糖皮质激素时，除注意可引起高血糖外，还应注意预防低血糖的发生。
2 生长激素（GH）
GH是人体重要的促进蛋白质合成的激素，重组人生长激素广泛应用于危重患者的抢救，文献报道均显示获得良好的效果，但是危重患者应用重组人生长激素导致高血糖血症等并发症亦不容忽视。据报道某医院自2003年3～6月在8例手术后危重患者应用过程中，有6例出现高血糖血症等并发症，部分患者出现严重后果。GH引起高血糖的机制可能是GH通过改变细胞膜上胰岛素受体的数目和功能以及酪氨酸激酶活性的改变抑制体内葡萄糖非氧化途径的消除，损害组织对葡萄糖的摄取，从而影响糖的利用。而此时，应激性分解激素的优势使氨基酸和甘油与乳酸的糖异生增加，机体内的糖量较正常增加150％～200％，虽然胰岛素的分泌量正常或增高，但葡萄糖载体（GLU4）的作用受到抑制，进一步使血糖增加。
3 奥曲肽
奥曲肽具有广泛的生物活性，其对糖代谢的影响已逐渐引起人们的注意。据观察172例持续静脉点滴奥曲肽对肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血患者血糖代谢的影响中发现：治疗前患者血糖都在正常范围，而持续静脉点滴奥曲肽治疗中，33例（181%）出现糖代谢紊乱，24例（139%）血糖升高，9例（58%）低血糖，其中l例出现严重低血糖，发生低血糖昏迷。
奥曲肽与天然生长抑素在作用机制上基本相同，其静脉点滴后出现血糖升高或降低，原因可能为奥曲肽对胰岛素及胰高血糖素分泌的抑制速度不同所致，即奥曲肽静脉点滴后若能更快地抑制胰高血糖素的分泌时，将引起低血糖；静脉点滴后若能更快地抑制胰岛素时，将引起高血糖，提示使用奥曲肽应严密监测血糖变化。虽有大量文献证明奥曲肽的安全性，但其对糖代谢的影响仍应引起临床医师的注意。
4 利尿药
利尿药可引起糖耐量减退在开始进人临床时即被发现，有研究发现糖尿病（DM）患者的糖耐量可在应用利尿药的2～4周内发生改变。利尿药中噻嗪类利尿药对糖耐量的影响最大，髓拌利尿剂对其影响较小，而保钾利尿药对糖代谢无影响。
关于利尿药影响糖代谢的机制尚未完全阐明，噻嗪类利尿药与引起低血钾有关，低钾可使胰岛素分泌减少并降低胰岛素的敏感性，从而使血糖升高。这类药对糖代谢的影响是呈剂量相关的，有研究在对氢氯噻嗪（HCTZ）对大鼠胰岛β细胞功能影响的机制研究中发现，小剂量HCTZ可引起大鼠血清胰岛素（INS）含量显著升高，而血糖含量则明显降低，随着用药时间的延长及用药剂量的增加，出现血清INS水平降低，血糖含量升高的趋势，提示临床长期较大剂量应用HCTZ时应定期检测血糖，注意胰岛功能的改变；而小剂量噻嗪类利尿药对血糖的影响是安全的。有研究中让受试对象服用HCTZ125mg，每日l次，1年后观察结果证明小剂量HCTZ对血糖无不良影响。另一项应用吲达帕胺1mg，每日1次或隔日1次治疗原发性高血压的研究结果显示，服药后患者血压水平明显下降，而其糖化血红蛋白浓度的改变无统计学意义，说明小剂量噻嗪类利尿药在治疗高血压过程中对血糖的影响是安全的。
5 抗精神病药
近年来，随着不典型抗精神病药的广泛应用，有关抗精神病药所致糖尿病的病例报道不断出现，抗精神病药对糖代谢的影响也逐步为人们所关注，有关报道日趋增多。精神分裂症患者接受抗精神病药物治疗后，会出现明显的糖代谢异常，造成患者原有糖尿病的恶化和出现2型糖尿病新发病例。
传统的抗精神病药物可分成低效价抗精神病药和高效价抗精神病药2类。低效价抗精神病药以氯丙嗪、甲硫哒嗪为代表，常常会引起糖代谢异常，同时伴体质量增加和血脂增高。高效价抗精神病药以氟哌啶醇为代表，对血糖的影响不明显。新的不典型抗精神病药如利培酮、奎的平、齐哌西酮、氯氮平和奥氮平更易引起高血糖，而且各种药物对血糖的影响程度是有差异的，不存在对剂量的依赖性。文献报道中引起糖尿病和酮症酸中毒最多的药物是氯氮平和奥氮平。
抗精神病药影响糖代谢的机制目前还不完全明了，归纳起来有4种假说：（1）增强胰岛素抵抗；（2）降低组织对胰岛素的敏感性；（3）不典型抗精神病药对5-羟色胺（5-HT）受体的作用；（4）体质量增加导致胰岛素过度使用。
6 氟喹诺酮类抗生素
加替沙星可致严重或致死低血糖或高血糖。某厂因其生产的加替沙星至今已引起388例血糖失控，其中159例住院，20例死亡而收回（张石革 药学服务与药师参与药物治疗监护 ATP.CLP2009 中国执业药师继续教育培训课程资料）。有研究显示，无论接受治疗者是否患有糖尿病，应用氟喹诺酮类药物抗感染治疗均有引起高血糖或低血糖的危险。某研究对国内外近3年公开报道的17例加替沙星致糖代谢紊乱病例进行总结性分析，结果发现加替沙星引起血糖升高最高可达38.50mmol•L-1，最低可达1.22mmol•L-1。
氟喹诺酮类抗生素对血糖代谢影响的机制还不清楚，它对血糖的影响同剂量无关，其引起糖异常升高或降低的幅度及发生时间没有绝对的规律可循，个体差异较大。所以，临床医师用药时一定要高度重视，尤其是对以往无糖尿病史的老年患者更应慎重。
7 利托君对血糖的影响
利托君是肾上腺素受体兴奋剂，具有选择性抑制子宫平滑肌收缩的作用，临床上常被用于需要松弛子宫、延长孕龄的病例，该药具有促进母体糖原分解、引起血糖升高及刺激母亲、胎儿胰岛素分泌的作用。
8 阿司匹林对血糖的影响
阿司匹林可以引起低血糖的报道不少。关于阿司匹林对血糖的影响机制方面已有不少研究，观点不尽一致。有研究表明，阿司匹林可抑制胰岛β细胞中前列腺素E2的合成，而前列腺素E2可抑制胰岛素分泌。
9 顺铂（DDP）对血糖的影响
DDP在化疗中可引起高血糖，目前有许多与DDP化疗相关的DM报道。Goldstein的动物实验研究显示，高剂量的DDP可引发高糖血症。Nan等也曾报道，高剂量的DDP治疗头颈部恶性肿瘤时有5％的患者继发糖尿病。
DDP对血糖的影响机制有多种说法，普遍认为可能是化疗药物对包括胰腺在内的正常组织的损伤，使胰岛素分泌减少，加重糖代谢紊乱。国外的动物实验也证实，DDP治疗后存在着葡萄糖刺激胰岛素分泌能力下降的现象。
10 其它
除了上述药物可引起糖代谢紊乱外，甲状腺激素可使胰岛素水平下降，使血糖升高；乙酰唑胺、维生素E长期使用后，也有引起血糖升高的报道。
11 结语
由上而见，药物对血糖的影响，有的和剂量显相关性，有的同剂量无关。例如糖皮质激素和噻嗪类利尿药对血糖的影响多出现在大剂量使用时，而小剂量使用却很少出现，所以使用此类药物时无须望而生畏，只需要严格掌握药品适应证，就可以达到好的治疗效果，又可避免血糖代谢紊乱的不良反应。反之抗精神病药引起高血糖，与药物的品种有关，不存在对剂量的依赖性，所以在应用抗精神病药治疗时，除了掌握药品适应证外，对有关的危险因素应综合考虑作出决定。
总之，随着药物种类的增多，治疗方法多样化的同时，药物不良反应出现机会相应加大，尤其患有糖尿病的患者本身往往有许多并发或伴发的疾病，需多种药物同时应用，我们应该了解药物作用机制及其在使用过程中对血糖可能造成的影响，有助于更合理地选用药物，对提高药物疗效、控制血糖、避免药物不良反应等方面皆有重要意义。

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