杨帆教授：规范β内酰胺类抗生素皮试

复旦大学抗生素研究所杨帆教授首先以1例静脉输注头孢曲松导致过敏性休克死亡的病例为引子，引出头孢菌素是否需要做皮试这一在临床上很有争议的话题。

杨帆教授指出，事实上，当前我国β内酰胺类抗生素皮试存在很多问题，例如，医务人员对过敏反应普遍认知不足，对患者过敏史判断粗率；青霉素皮试不规范，头孢菌素皮试筛查盛行；对过敏性休克抢救认识存在误区，等等，不仅劳民伤财，而且造成抗菌药物使用结构不合理，间接推动耐药性增高。

1.我国和欧洲国家抗菌药物使用情况比较

从2018年我国抗菌药物监测网数据看，喹诺酮类药物使用量占第一位，很大一部分原因是不需要做皮试。而由于青霉素皮试假阳性率很高，青霉素类药物仅占12%。从2017和2018年儿童住院患者抗菌药物使用情况来看，阿奇霉素均排在第一位，碳青霉烯类排第4位，也是与做皮试有关。在临床上很常见的情况是，儿童患者出现头孢菌素皮试阳性，病情轻者用阿奇霉素，病情重者用碳青霉烯类。而2015年欧洲30国门诊统计的结果显示，青霉素类应用占主导地位，从最低的德国占32%，到最高的斯洛文尼亚占到66%。而头孢菌素应用比例很低，最高的德国为2%，最低的丹麦仅为0.2%。同样的，对欧洲27国住院患者统计的结果显示，多数国家青霉素类亦占主导地位，超过1/3甚至达到半数应用青霉素类药物。

2青霉素过敏反应原理及发生情况

众所周知，青霉素类药物被认为是安全、价格相对低廉、选择压力比较小的抗菌药。近年来，国家卫生健康委非常重视抗菌药物临床应用管理，2018年5月发布的《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》中明确提出，要优化抗菌药物品种结构，正确认识β内酰胺类抗菌药物皮试问题，提高青霉素类药物使用比例。关于过敏反应，杨帆教授介绍，根据过敏反应免疫机制，分为四类： Ⅰ型，IgE介导的速发型，临床表现为荨麻疹；Ⅱ型，抗体依赖的细胞毒型，表现为溶血性贫血、血小板减少、粒缺；Ⅲ型，免疫复合物型，表现为血清病、药物热；Ⅳ型，细胞毒，迟发型，表现为接触性皮炎。其他还有非免疫机制类引起的过敏反应。而皮试可能有预测作用的是Ⅰ型。事实上，青霉素过敏的发生率并不是非常高。据美国统计，人群中报告的青霉素过敏者约为5%-10%，但其中85%-90%最终被证明能够耐受青霉素；过敏性休克的发生率仅为4-15/100000；因过敏性休克导致死亡为1/32000-100000。青霉素Ⅰ型过敏反应的发生，主要是由半抗原（β内酰胺环裂解产物而非其本身）与血清蛋白或其他人体蛋白以共价键结合形成的抗原，以及抗原刺激人体B细胞产生sIgE抗体所形成的抗原抗体反应。其中，sIgE抗体半衰期为10-＞1000天，5年内50%、10年内80%的过敏患者的sIgE抗体消失。

3青霉素皮试的意义及国内外青霉素皮试应用情况

青霉素皮试的意义在于，预测对IgE介导的速发型过敏反应，旨在降低过敏性休克风险；在成人和儿童均有预测价值；标准的青霉素皮试阳性预测值约为50%，阴性预测值约为70%-99%；是最快速、敏感、有效预测Ⅰ型过敏反应的方法；不预测其他类别和非免疫机制过敏反应。因此，国外进行青霉素皮试，并不是在使用前进行普查，而是用于有青霉素过敏史患者；并且有主张在患者身体状况好的时候进行，而非在急需使用青霉素时进行；同时，在皮试时使用完整的青霉素皮试液（青霉素G、PPL、氨基青霉素）以及阴性（生理盐水）和阳性（组胺）对照；应用从针刺反应到皮内试验再到口服阿莫西林或青霉素做激发试验的完整流程；由接受过训练的过敏专家操作皮试和解释结果。当前国内青霉素皮试现状是，所有患者应用青霉素前均须做皮试，停用3天及以上者要重做；部分单位规定更换青霉素品规要做皮试，这其实是没有必要的；以青霉素G或拟使用药品皮试（药典-临床应用须知规定用前者），剂量亦与国外推荐不同；多数不做阴性对照；几乎每一位护士都能进行操作和解释；而且出于安全性顾虑，更倾向于判断阳性。

4头孢菌素过敏反应发生情况及国外对于头孢菌素皮试的意见与建议

就头孢菌素而言，过敏反应发生率为1%-7%，过敏性休克发生率仅为0.0001%-0.1%；Ⅰ型过敏反应抗原决定簇（及与青霉素交叉过敏）包括：侧链R1（最常见）、β内酰胺环及其裂解产物（少见）以及侧链R2（少见）；有别于青霉素过敏，患者对一种头孢菌素过敏时，常可安全使用另一种头孢菌素。关于头孢菌素皮试，当前的主流意见不推荐做皮试筛查（循证证据不支持其筛选价值），我国药典亦未规定需做皮试；在国外，当患者对一种头孢菌素过敏时，评估其是否耐受拟用的另一种头孢菌素时，会进行皮试；受试药物包括青霉素皮试全套和拟用的头孢菌素，分步、持续数日；并与青霉素皮试一样，由受过训练的过敏专家操作和解释结果。我国很多药品说明书要求皮试是仿照日本的药品说明书。然而，2004年，日本厚生省以及几个学术组织建议停用头孢菌素等抗菌药物皮试，其理由如下：①无可靠皮试方法；②药品质量已提高；③美国不做皮试，且其过敏率低于日本；④皮试阳性率远高于实际过敏率。同时，建议提供其他有效措施以保证患者安全，包括详细询问病史、用药后密切观察、正确识别过敏反应、准备好急救措施等。2009年，进行回顾过敏反应统计后，再次肯定不做皮试的决定。2010年11月至2012年12月，韩国蔚山大学医学院附属医院进行了一项前瞻性临床试验以评价头孢菌素皮试的意义。该研究纳入泌尿外科、妇产科1421例受试者，排除主诉有β内酰胺类抗菌药物过敏史者。每例受试者均接受青霉素G、头孢菌素（头孢替唑，头孢替坦/头孢孟多，头孢曲松/头孢噻肟，四代氟氧头孢）皮试，同时用组胺作为阳性对照。无论受试者皮试是否阳性，均静脉注射相应的头孢菌素。皮试结果显示，共出现97例阳性，其中23例仅对青霉素阳性，74例至少对1种头孢菌素阳性。静脉注射后，4人出现速发型过敏反应，均表现为注射后1小时内出现荨麻疹，但这4例患者皮试结果均为阴性。因此，皮试的阳性预测值为0%，敏感性0%。

5我国头孢菌素皮试的历史与现状

我国的头孢菌素皮试始于上世纪90年代，当时，浙江省药政管理局文件要求应用头孢菌素前进行皮试。在数年前罗氏公司药品说明书中增加要求皮试内容后，更是达到了登峰造极的程度。目前在我国，越来越多的医院规定应用头孢菌素类甚至其他β内酰胺类药物前（部分规定青霉素过敏患者），必须做皮试。然而，我国头孢菌素皮试存在很多问题：皮试方法不统一；皮试阳性率惊人；一旦青霉素、头孢菌素过敏或皮试阳性，则永不使用。滥做皮试、不当解释危害非常大，会延误患者治疗时间，增加患者经济负担，大幅缩窄患者治疗选择，造成万古霉素、喹诺酮类、碳青霉烯类抗菌药物等过度使用。同时，营造虚假安全感威胁患者安全，增加医护工作量和医患纠纷。马小军教授测算了仅罗氏芬皮试的代价，结果显示，皮试药物等成本约1亿元，护士工作时间约24万小时，患者和家属等待时间难以估计，阳性率10%~100%（北京10余家医院调查结果），许多患者因此失去最好的治疗选择，产生塑料废物约50吨，焚烧产生二噁英18g，可杀死约65万人。目前，在众多权威专家的努力下，罗氏芬说明书已经删除“皮试要求”，浙江省在俞云松、卢晓阳等教授的努力下发文取消了头孢皮试筛查，重庆市随后跟进，上海市三网联动综合评分，对进行头孢皮试筛查的医院扣分。药厂和医院、医师、药师、护士应以此为契机，共同努力，摒弃错误做法，采取务实措施降低损害。

6对于皮试的建议及专家共识

杨帆教授还提出了对于皮试的建议：①详细询问过敏史比皮试更重要；②准确、具体描述过敏反应，包括可疑过敏药物品种、品规，临床症状、体征以及辅助检查旁证，需要注意的是，皮试阳性不等于过敏；③密切观察，时刻警惕；④认识皮试的局限性（例如假阳性、假阴性，仅能预测IgE介导的Ⅰ型过敏反应等）；⑤对处置速发型过敏反应进行充分准备，包括设施、药物（尤其要注意应使用肾上腺素而非地塞米松）。2017年，原国家卫生计生委抗菌药物临床应用于细菌耐药评价专家委员会组织多个学科（感染、变态反应、儿科、重症、临床药学、检验、护理）专家参与编写并发布首个青霉素皮试专家共识。该共识澄清了过敏反应和皮试的意义，并提出了如下改进措施：①询问病史甄别真假过敏（皮试阳性≠过敏）；②增加阴性对照；③对酒精过敏患者用生理盐水清洁皮肤；④对皮试阳性患者可以再次皮试；⑤使用专门的试剂，避免多次稀释。这些措施有助于增加青霉素类药物合理应用的机会。

对于头孢菌素皮试，杨帆教授建议：①停止进行头孢菌素皮试普遍筛查（厂家标示要做的，应要求其提供方法、判断标准和循证医学证据，或者剔除该产品）；②非青霉素过敏性休克等严重过敏患者可谨慎使用头孢菌素。

小结  杨帆教授认为，β内酰胺类抗生素过敏风险被夸大；临床医生应详细询问过敏史，甄别假过敏；优化青霉素皮试；取消头孢菌素皮试筛查；纠正滥做皮试的趋势；改进皮试实践是抗菌药物管理内涵建设的重要突破口之一。最后，杨帆教授提出，应针对医生、护士、药师和公众进行宣教，希望药事委员会推动取消头孢菌素皮试，知名医院带头取消，希望各省质控中心（药事、感控、护理）联合发文取消头孢菌素皮试。当前，多学科专家正在编写“皮试指导原则”，争取获得国家卫生健康委、药监局支持发布。希望大家行动起来，至少不要助长错误发生。


（整理：中国医学论坛 李妍）

目前网上还可见的某些公众号中含有的下图中红框标示部分的内容，但杨帆教授在各种场合均并未表达过这样的内容：

希望各省质控中心（药事、感控、护理）联合发文取消头孢菌素皮试,下面才有依据执行。

必须有文件支持才行，否则出了安全问题，责任担不起

希望以后不论是国家还是个人能够针对发生事件就事论事，不要一棒子打死。

没有确切的文件，都会皮试减少风险

科学态度比文件更主要

学习了

赶紧出文件吧。