浅析阿糖胞苷的发展历程

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(出处: 临床药师网)


随着科学技术的发展，海洋药用资源已经成为了扩展天然药用资源的来源之一，从海洋生物中发现先导化合物，并通过先导化合物优化成为新药研发的一大途径。抗癌药物阿糖胞苷是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，可以抑制体内DNA生物合成，最初就是在深海海绵中提取得到的海洋药物。

海绵是海洋中一种形态各异、种类繁多的海生动物，一直被认为是药物研发的一个重要来源，平均每年有数百个新的化合物在海绵中被发现。大约在1945年美国耶鲁大学的青年化学家Bergmann和他的同事从佛罗里达海域生长的海绵中分离得到一种罕见的非甾体含氮化合物，后来进一步证实其为类似于胸腺嘧啶核苷(thymidine)的特异核苷类化合物，为了纪念研究的海绵，把该化合物命名为海绵阿糖核苷(胸腺嘧啶核苷)。

1951年又从中分离出海绵阿糖尿苷(尿嘧啶核苷)，这2个化合物后来成为重要的抗病毒药物阿糖腺苷(Ara-A)和抗癌药物阿糖胞苷(Ara-C)的先导化合物。阿糖胞苷作为一种抗癌药物却又存在脂溶性差、生物利用度低、副作用大、耐药性差和半衰期短等问题。通过先导化合物优化，可以改善药物活性及其化学稳定性，有助于提高药物的生物利用度。美迪西拥有丰富药物化学经验，可以高效率地推动客户的药物研发项目，促使新药流程更早地进入候选物的确定和新药临床研究，有效地帮助客户控制新药开发成本。

目前阿糖胞苷衍生物的合成研究主要是对阿糖胞苷的胞嘧啶环上的4位氨基和阿糖胞苷上的5’位伯羟基进行酰化修饰，包括N-酰化生成酰胺和O-酰化生成酯，从而导入脂肪族或芳香族酰基基团。后来又有研究者对阿糖胞苷的化学修饰进行了研究和开发，获得了更加有效的活性的化合物。

Ara-C具有抗病毒作用，对病毒性眼病、带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎有效，1955年被美国FDA批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感染，成为第一个抗病毒的海洋药物，也是第一个由海洋天然产物衍生而来并最终成功上市的药物。1961年，美国的Upjohn小组完成了Ara-C的人工全合成，并报道了其在动物实验中抗白血病活性研究。

1969年Ara-C被美国FDA批准用于治疗急性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病，急变期慢性粒细胞白血病和脑膜白血并，其血液的副作用包括骨髓抑制等。随后发现Ara-C对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈癌也有一定的疗效，又被批准为临床抗肿瘤药物。目前Ara-C已经是临床常用的抗代谢类药物，虽然其仍然具有抗病毒作用，但临床主要适用于成人和儿童急性非淋巴细胞性白血病的诱导缓解和维持治疗。

Ara-C是第一个海洋类抗癌剂，是海洋类抗癌药物的里程碑之一，它也是一种功能通用型的癌症治疗药物。比如阿糖胞苷联合蒽环类抗生素使用可以治疗急性髓细胞白血病和淋巴瘤等，也在用于治疗其它癌症的替代方案中十分常见。尤其是，对于某些特定的化疗方案而言，化疗药物与阿糖胞苷联合，白血病的治愈率可以达到40%至50%，但是如果没有阿糖胞苷参与治疗，治愈率则为0%。对于这些病人来说，是否能使用阿糖胞苷的区别就是生命和死亡。

然而近些年来，阿糖胞苷出现了供货不足的现象，如美国早在2011年就发生了类似的阿糖胞苷短缺现象。美国于2011年也出现了阿糖胞苷短缺，当时美国全境已经没有了药物储备。其间，美国一医院的医生从瑞士购买了一批进口药物，最快也花了21天才通过所有手续进入本国医院使用（AJHP，2012，69(16):1416-1421.）。并且，据FDA在2017年发布的一份报告显示，阿糖胞苷在美国又出现了缺货现象。

2019年初，辉瑞对阿糖胞苷生产线进行设备检修，由于检修与保养耗时长，阿糖胞苷将停产一段时间，对该品供货造成影响，导致市场上暂时出现供货不足情况。辉瑞的阿糖胞苷注射液的中国市场乃至世界市场上的占有量均占主导地位，因此国内近一段时间内广泛报道阿糖胞苷出现缺货的现象。一些报道称阿糖胞苷出现药品短缺的情况，可能与其缺乏盈利和仿制药替代艰难有关。

然而阿糖胞苷终究是一种对白血病管理至关重要的药物，其缺乏对白血病治疗患者可能造成严重影响。因此国家卫健委药政司在今年1月就已经发布《关于做好阿糖胞苷注射剂供应保障工作的通知》，提出国内企业将全力维持市场供应，可以使用国产阿糖胞苷代替辉瑞的同类产品，来维持病人的用药。专家称国产阿糖胞苷产品在质量上符合标准，安全有效性有保障，从整体疗效上看，国产和进口药品两者差距并不足以让患者放弃阿糖胞苷治疗。然而解决进口药品短缺最根本的办法，还是需要我们国内药企的医药研发技术强硬，产品认可度，以便在关键时刻，可以迅速占领市场。


阿糖胞苷