【综述】耐药性结核性脑膜炎的治疗进展

可快速关注文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(5): 382-385DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 05. 013作者：刘珂伟 张立群单位：首都医科大学附属北京胸科医院
摘要结核性脑膜炎（TBM）是由MTB引起的中枢神经系统感染性疾病，是一种严重的肺外结核，以脑膜、脑实质受累为主，同时可累及脊髓、脊膜，若治疗不及时可导致死亡或遗留终生残疾。随着耐药及耐多药结核病的流行，耐药性TBM患者逐渐增多，由于血-脑屏障的影响，耐药TBM治疗方案和药物选择存在困难，使治疗效果不理想，影响了TBM的预后。结核病严重威胁着人类健康。
世界卫生组织（WHO）"Global tuberculosis report 2018"报告中显示，2017年我国结核病患者约78万例，其中耐多药结核患者约5.8万例[1]。估算全球利福平耐药结核病患者约56万例，我国约7.3万，占全球的13%。结核性脑膜炎（tuberculosis meningitis，TBM）是一种严重的肺外结核，占所有肺外结核病例的5%，其病死率和致残率较高，人免疫缺陷病毒（HIV）阴性者的病死率为25%，HIV阳性者的病死率为65%[2]。约半数存活者遗留有永久性的中枢神经系统损害，包括认知功能缺损、运动缺损及视力障碍等。儿童TBM的死亡风险为19.3%（95%CI为14.0~26.1），无神经系统后遗症的存活率为36.7%（27.9%~46.4%）。在所有存活患儿中，遗留神经系统后遗症的风险为53.9%[3]。随着耐药及耐多药结核病的流行，耐药性TBM患者逐渐增多。目前，在全球范围内，耐药性TBM占新发结核病的3.6%，占复发病例的20%。如治疗延误则预后很差，因此耐药TBM早期而有效的治疗十分关键。
现将耐药性TBM的治疗进展综述如下。
一、化学治疗抗结核治疗遵循联合、适量、规律、全程给药原则，目的是达到稳定的药物浓度并杀灭病灶内生长繁殖期、静止期的MTB以及巨噬细胞内休眠菌。中枢神经系统结核病因血-脑屏障使药物透过受阻，药物难以到达脑组织病灶内且不能达到有效药物浓度，因此应选择血-脑屏障通透率高的药物，并注意药物的相互作用和不良反应。
（一）治疗药物1．一线抗结核药：吡嗪酰胺因其血-脑屏障的渗透性好，被作为治疗耐多药TBM的核心药物。耐多药的MTB临床分离株对吡嗪酰胺也会产生耐药性，但常规的罗氏培养及药敏试验无法检测，因此建议进行MTB对吡嗪酰胺的耐药基因检测[4]。Harausz等[5]发现，ihhA基因突变的MTB虽然对低剂量异烟肼耐药，但高剂量异烟肼仍然有效，而katG基因突变则导致MTB对高剂量异烟肼耐药。因此，与耐多药肺结核的治疗一致，通过异烟肼耐药基因的检测，可在方案中加入高剂量异烟肼（10~15 mg·kg-1·d-1）治疗异烟肼低水平耐药的TBM患者[6]。2．氟喹诺酮类：为世界卫生组织推荐的二线抗结核药物，其抗MTB的作用较好，且无交叉耐药性，可作为耐药性TBM的首选药物。Seifert等[7]发现，氟喹诺酮（左氧氟沙星和莫西沙星等）的使用明显降低了耐药结核病患者的病死率。莫西沙星容易透过血-脑屏障，脑脊液中浓度较高，且患者耐受性好，推荐治疗耐多药TBM的剂量为800 mg/d口服，以减少获得性耐药[8]。利福平可降低莫西沙星的药时曲线下面积（AUC），两者联用时可适当提高莫西沙星的剂量[9]。Deshpande等[8]依据抗菌药物的药代动力学/药效学理论，进行了上万次蒙特卡洛试验，确定了左氧氟沙星治疗耐多药结核的的最佳剂量，左氧氟沙星25 mg/kg或1 500 mg/d的剂量足以替代大剂量的莫西沙星（800 mg/d）治疗耐多药结核病（包括耐多药TBM），当使用大剂量莫西沙星出现明显的Q-T间期延长甚至心律失常时，可考虑换用相对安全的左氧氟沙星。环丙沙星因其耐药性较高，不推荐单独使用，应结合药敏试验结果用药或联合用药[10]。对于异烟肼单药耐药的TBM，可使用氟喹诺酮替代异烟肼[11]。3．利奈唑胺：2000年批准用于治疗革兰阳性菌感染，也可用于治疗耐多药结核病[12]，世界卫生组织制定的耐药结核病指南中已将利奈唑胺作为核心药物推荐治疗耐多药和广泛耐药结核病。脑脊液中利奈唑胺的药代动力学数据显示，虽然脑脊液浓度峰值低于血药浓度峰值，但其脑脊液中的药物浓度>MIC，且AUC脑脊液/AUC血清可达到50%~70%，平均为66%[13]。因利奈唑胺治疗耐多药结核病的疗效较好且血-脑屏障穿透性较强等优点，对TBM的治疗有一定优势。Alsleben等[14]成功治愈1例广泛耐药的TBM患者，在其治疗方案中加用了利奈唑胺（10 mg/kg，2次/d）。Sun等[15]对33例重症TBM患者在标准四联（异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺）抗结核方案的基础上加用利奈唑胺（每次600 mg，1次/12 h）治疗4周，可显著改善患者的格拉斯哥评分、体温、脑脊液糖/同步血糖比值及脑脊液中白细胞计数。而对于疗效不佳的儿童TBM患者加用利奈唑胺10 mg·kg-1·8 h-1（12岁以下儿童）或600 mg/12 h（12岁及以上儿童）也能改善神经系统症状，减少住院时间[16]。4．贝达奎宁：是一种分枝杆菌ATP合成酶选择抑制剂。Li等[17]对贝达奎宁的5项前瞻性临床研究和7项回顾性研究的分析结果表明，含贝达奎宁方案治疗耐药结核病患者痰菌阴转率达65%~100%，同时联用利奈唑胺可提高贝达奎林的药效。世界卫生组织新修订的指南[18]中指出，18岁及以上耐多药结核病患者的长疗程化疗方案中应包含贝达奎宁（强烈推荐），6~17岁的患者可考虑在其化疗方案中使用。Akkerman等[19]用贝达奎宁治疗1例对二线抗结核药耐药的TBM患者，并对其血-脑屏障的穿透力进行评估，结果显示脑脊液中未检测到贝达奎宁，推测该药血-脑屏障的穿透性较差，但需更大样本研究结果的支持。贝达奎宁对耐多药TBM的治疗作用尚不清楚，需进一步研究。5．德拉马尼：是一种硝基咪唑噁唑衍生物，世界卫生组织推荐用于耐多药结核病的治疗。Hewison等[20]对来自7个国家的53例耐多药结核病患者进行了回顾性研究，评估了抗结核方案中使用6个月德拉马尼的效果及耐受性。53例中48例接受过二线药物治疗，32例治疗失败，41例对二线药物耐药，结果显示德拉马尼治疗6个月的疗效及耐受性较好。世界卫生组织制定的指南[18]中提出，德拉马尼可用于3岁及以上耐多药/利福平耐药结核病的治疗，当无法组成有效的治疗方案时，可考虑使用德拉马尼。目前德拉马尼主要用于耐药肺结核的治疗，对于耐药TBM的治疗尚缺乏相关研究。但Shibata等[21]对小鼠的药代动力学研究结果显示，德拉马尼具有良好的血-脑屏障的渗透性，可能是治疗耐药TBM的有效药物。
（二）化疗方案TMB患者对不同药物的耐药应选择不同的治疗方案。Heemskerk等[22]报道越南的322例TBM患者中异烟肼单药耐药、利福平单药耐药及耐多药率分别为26.7%、0.3%和4.7%。Vinnard等[23]报道纽约324例TBM患者中异烟肼单药耐药、利福平单药耐药及耐多药率分别为10%、2%和19%，HIV阳性者发生利福平耐药的风险增加。异烟肼耐药与治疗60 d的病死率独立相关（HR为1.94，95%CI为1.08~3.94），而利福平耐药TBM患者的病死率高达94%（63/67）。Tho等[24]发现HIV合并TBM患者，若异烟肼单药耐药则病死率增高（HR为1.78，95%CI为1.18~2.66，P=0.005），而HIV合并耐多药的TBM患者则全部死亡（8/8，HR为5.21，95%CI为2.38~11.42，P<0.001）。Senbayrak等[25]对来自欧洲9个国家32个中心的142例TBM患者的脑脊液进行培养及药敏试验，发现142株菌株中有20株（14.1%）至少对1种抗结核药耐药，5株（3.5%）至少对异烟肼和利福平同时耐药；对异烟肼、链霉素、吡嗪酰胺和利福平的耐药率分别为12%、4.9%、4.2%和3.5%。该研究结果提示耐药TBM的流行不可忽视，临床诊疗中应尽可能查找病原菌并进行耐药性检测，对异烟肼和利福平耐药性的快速检测对制定整个抗结核方案十分重要。在药敏试验结果出来之前，应给予经验性抗结核治疗。Heemskerk等[22]对采用标准治疗方案和强化治疗方案的耐药TBM患者的预后进行了研究。标准治疗方案采用异烟肼（5 mg·kg-1·d-1）、利福平（10 mg·kg-1·d-1）、吡嗪酰胺（25 mg·kg-1·d-1）和乙胺丁醇（20 mg·kg-1·d-1）或链霉素（20 mg·kg-1·d-1）治疗3个月，异烟肼、利福平治疗6个月。强化治疗方案在标准方案的基础上，前8周给予高剂量利福平（15 mg·kg-1·d-1）和左氧氟沙星（20 mg·kg-1·d-1）。结果显示，左氧氟沙星联合高剂量利福平可明显改善单耐异烟肼的TBM患者的生存率（HR为0.34，95%CI为0.15~0.76，P=0.01）。潘静[26]研究了莫西沙星与其他抗结核药物联用治疗难治性TBM的疗效。60例难治性TBM患者随机分为试验组和对照组，对照组给予异烟肼0.6 g/d静脉滴注，口服利福平0.45 g/d，吡嗪酰胺1 g/d，乙胺丁醇0.75 g/d治疗3个月；巩固期异烟肼、利福平、吡嗪酰胺口服9个月。试验组加用莫西沙星0.4 g/d口服。结果显示，试验组治疗有效率高于对照组（93.3%，76.7，P<0.01），不良反应的发生率低于对照组（6.7%，20%，P<0.01）；与对照组相比，试验组的脑脊液指标改善更明显（P<0.05）。张春晓等[27]对老年难治性TBM患者进行了相似的研究，纳入118例老年难治性TBM患者，对照组静脉滴注异烟肼0.6 g/d，口服利福平0.45~0.60 g/d，吡嗪酰胺1.0~1.5 g/d，乙胺丁醇0.75 g/d，强化治疗3个月，序惯口服上述药物巩固治疗7个月。试验组在对照组方案的基础上全疗程加用莫西沙星0.4~0.6 g/d静脉滴注或口服。观察治疗前后6个月脑脊液的变化，同时采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和健康测量量表（SF-36）进行焦虑情绪及生活质量评分。结果显示试验组脑脊液指标改善好于对照组，HAMA总分低于对照组（P<0.05），生活质量评分高于对照组（P<0.05）。上述研究结果表明，莫西沙星联合抗结核药治疗难治性TBM效果较好。杜冉[28]对左氧氟沙星辅助治疗重症结核性脑膜炎进行了研究。对照组采用3HRZE/9HRZ/6HRE（H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇）方案，同时联合异烟肼0.1 g+地塞米松2 mg鞘内注射，每周2次，治疗3个月。试验组在对照组的基础上联用左氧氟沙星0.3 g/d静脉滴注，治疗3个月。结果显示试验组总有效率高于对照组（94.1%，70.6%，P<0.05），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），表明左氧氟沙星联合抗结核药物治疗重症TBM效果较好。
二、其他治疗
（一）糖皮质激素糖皮质激素可用于TBM的辅助治疗。Thwaites等[29]对545例越南TBM患者（>14岁，无论是否感染HIV）进行的一项临床研究结果显示，与安慰剂相比，地塞米松可降低死亡风险（RR为0.69，95%CI为0.52~0.92，P=0.01），但神经功能障碍未改善。Torok等[30]在越南进行的一项长期研究发现，在至少2年的随访中，地塞米松似乎可以改善TBM患者的生存率（0.63，0.55，P=0.07），但5年的生存率比较差异无统计学意义（0.54，0.51，P=0.51）。Prasad等[31]对糖皮质激素辅助治疗TBM的疗效进行综述，9项研究共1 337例患者。结果表明糖皮质激素可降低1/4患者的死亡风险（RR为0.75，95%CI为0.65~0.87），但对致残性的神经功能缺损作用甚微（RR为0.92，95%CI为0.71~1.20；8项研究，1 314例患者）。因纳入的HIV阳性患者数量较少，对HIV阳性患者应用糖皮质激素是否获益仍需进一步研究。目前，糖皮质激素在耐药TBM中的作用尚未单独评估，但Thwaites的研究中包含了相当数量的耐药TBM患者，因此，糖皮质激素可考虑常规用于HIV阴性的TBM患者。
（二）鞘内注射治疗鞘内注射抗结核药物是治疗TBM的方法之一。传统鞘内注射药物多为异烟肼和地塞米松，耐多药TBM不适合应用异烟肼进行鞘内注射。Berning等[32]报道1例鞘内注射阿米卡星和左氧氟沙星治疗成功的耐多药TBM病例。也有人主张使用链霉素和氢化可的松鞘内注射治疗耐药性TBM[9]。陈永芳等[33]对鞘内注射治疗TBM进行了临床分析，对照组常规抗结核治疗，试验组联合鞘内注射。结果显示试验组总有效率高于对照组，脑脊液压力、脑脊液白细胞数、蛋白定量改善更明显，但不良反应发生率无明显差异。三、总结与展望耐药性TBM的最佳治疗方案尚未确定，方案选择原则与耐药肺结核一致。快速药敏试验对制定整个治疗方案至关重要。氟喹诺酮类联合高剂量利福平、大剂量异烟肼、利奈唑胺替代方案、使用更敏感的二线抗结核药、新型抗结核药的使用、糖皮质激素辅助治疗、鞘内注射抗结核药物等，为我们提供了更多的耐药性TBM治疗手段和思路。耐药性TBM的治疗疗程、免疫辅助治疗及外科干预策略等尚需深入研究。参考文献（略）尊敬的读者：若您新收到的纸质杂志有破损等情况，请在微信中发送破损杂志照片+您的个人信息后，拨打电话010-85158299，找宋老师调换。

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