【规范与指南】多粘菌素国际指南（一）

今年1月，Pharmacotherapy杂志发布了六大学会联合撰写的《多粘菌素优化使用的国际共识性指南》。这里进行了部分翻译，和大家一起学习。文章题目International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Antiinfective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP).作者有14位，一作是纽约州立大学的Brian T. Tsuji。杂志信息：Pharmacotherapy 2019;39(1):10-39.该指南共36条推荐（recommendation，R）。下面依次介绍推荐内容本身。关于推荐的证据、说明、进一步研究等，请看原文。我们之所以没有翻译原文全文，除了义务翻译、时间紧之外，很重要的一点是，我们旗帜鲜明地鼓励阅读原文，甚至强调必须阅读原文。大家体谅！R1-R3翻译：时黎明（山东省菏泽市立医院）审校：宁永忠（清华大学附属垂杨柳医院）、鲁炳怀（中日医院）R1：欧洲抗微生物药物敏感试验委员会（EUCAST）及美国临床和实验室标准协会（CLSI）多粘菌素折点工作组联合建议：ISO-74 20776标准微量肉汤稀释法是粘菌素最低抑菌浓度（MIC）测试的参考方法，使用聚苯乙烯板（plain polystyrene tray），加阳离子调整的MH肉汤和粘菌素硫酸盐，不含聚山梨醇酯80（polysorbate-80）等添加剂。必须使用多粘菌素硫酸盐（不能使用粘菌素的甲磺酸盐衍生物——它是一种没有活性的前药物，在溶液中缓慢降解）。琼脂稀释法、纸片扩散法和梯度稀释法目前还没有得到CLSI或EUCAST的推荐，因为与微量肉汤稀释法相比，这些方法的错误率高得令人难以接受。我们建议粘菌素应使用CLSI/EUCAST联合工作组的临床折点（表1）。表1. CLSI/EUCAST粘菌素折点 CLSI：美国临床和实验室标准协会；EUCAST：欧洲抗微生物药物敏感试验委员会；MIC：最低抑菌浓度。a对产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和解鸟氨酸拉乌尔菌分离株，CLSI因临床和药代动力学/药效学（PK/PD）数据不足，无法设置基于PK/PD的折点，所以引用了基于MIC分布数据的流行病学cutoff值（ECV）2 mg/L。R2：推荐粘菌素24小时血浆浓度—时间曲线下面积（AUCss,24hr）需要达到~50mg·hour/L的稳态，该值相当于总药物的目标平均稳态血浆浓度（Css,avg）为~2 mg/L。虽然这一目标对于下呼吸道感染可能不是最优，但需要注意，这应该视为最大许可暴露剂量。浓度高于此值，AKI（acute kidney injury，急性肾损伤）的发生率和严重程度均会增加。R3：推荐多粘菌素B采用与上述粘菌素相似的靶标。然而需要注意，多粘菌素B缺乏AUCss,24 hr靶标的数据。新出现的证据表明，多粘菌素B与粘菌素具有不同的毒性动力学（toxicodynamic，TD）特征。一些证据表明，靶标50-100 mg·hour/L的24小时血浆浓度—时间曲线下面积（AUCss,24hr）等同于2-4 mg/L平均稳态血浆浓度（Css,avg），从毒性角度来说这是可以接受的。R4-R6翻译：徐静（山东省聊城市第二人民医院）审校：宁永忠、鲁炳怀R4：推荐多粘菌素B和粘菌素的暴露量，应该考虑最大可耐受的暴露量。虽然根据小鼠大腿感染模型，这些推荐的暴露量基于当前MIC折点能达到杀灭细菌的目的，但粘菌素和多粘菌素B 系统给药时（也就是不直接进入肺部时）在小鼠肺部感染模型中显示效果明显较差。R5：推荐临床医生可以获得CMS（colistin methanesulfonate，粘菌素甲磺酸盐）和多粘菌素B两种肠道外产品，这样可以在特定情况下在两者之间做出选择。R6：推荐多粘菌素B作为侵袭性感染常规全身使用的首选药物。推荐理由：在人体内多粘菌素B的PK更优，而肾毒性可能性有所降低。R7-R9翻译：朱聪智（中国医科大学附属盛京医院大连医院）审校：宁永忠、鲁炳怀R7：推荐治疗下尿路感染时，首选粘菌素。因为肾清除的前药物CMS，会在泌尿道转化为有活性的部分即粘菌素。R8：推荐医院指南和处方医嘱中的特定剂量，应以国际单位（IU）或粘菌素基础活性（colistin base activity，CBA）毫克数为单位来定义。考虑到本指南的国际适用性，以下各部分的剂量均以两种方式近似等价物表示。换算因子：100万IU相当于33 mg CBA。R9：推荐开始静脉治疗的CMS负荷剂量为300毫克CBA（900万IU），持续输注0.5-1小时以上，并在12-24小时后给予第一次维持剂量。R10-R12翻译：刘泽世（西安交通大学第二附属医院）审校：宁永忠、鲁炳怀R10：推荐肾功能正常的患者每日给予300-360 mg CBA（~9 -10.9万IU），分两次，每隔12小时输注0.5-1小时。根据表2的推荐监测肾功能，并相应调整每日剂量。表2 每日CMS剂量查询表a CBA=粘菌素基础活性；CMS=粘菌素甲磺酸盐；Css,avg=平均稳态血浆浓度a 针对肌酸清除率范围窄的患者，为了达到理想的粘菌素平均稳态血浆浓度（Css,avg）2 mg/L。转载自文献6，稍加修改。b 校正体重用于估计肌酐清除率。c 每日一次，分两次输注，每次间隔12小时。R11：推荐对肾功能不全的患者进行CMS剂量调整，如表2所示。R12：推荐对间歇血液透析（IHD）患者，粘菌素平均稳态血浆浓度（Css,avg）为2mg/L，使用以下剂量：非透析日，给予CMS剂量130毫克CBA/天（~ 395万IU/天）。透析日，3或4小时IHD治疗，分别给予CMS 40 mg CBA（~ 120万IU）或50 mg CBA（~ 160万IU）的补充剂量。如果可能的话，在透析疗程结束后，对每日剂量基线（非透析）的补充应与下一个常规剂量一起使用。在CMS剂量间隔内，尽可能晚地进行IHD治疗，以尽量减少CMS的量，并减少形成的（formed）粘菌素在体外系统的损失。宁按：该文件题目中 Consensus Guideline，第一次见到。我一开始以为仅仅是共识。后来看部分推荐，有证据等级和推荐等级——这是循证医学临床实践指南的基本特征。具体细看如下：①R1-19、R24、R35-36没有任何标识；②R21、R26、R28-29、R35-36为best practice recommendation；③其余8个有证据等级和推荐等级，强推荐只有3个。由此可知，这个指南的循证基础比较薄弱，更类似专家共识。题目结尾有†符号，下面说明提示ESCMID定义本文为共识性声明，看来不为无因。这个灵活的过渡形式，给国内的指南/共识撰写提供了思路——我们一开始如果写不出严谨、完善的临床实践指南，可以基于共识逐渐优化；共识的部分推荐，可以提供证据基础。也就是说，把共识逐渐指南化。我坚信，这是我们的必由之路之一。大家察之。审阅：鲁炳怀 中日友好医院      宁永忠 清华大学附属垂杨柳医院

发的够快

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