化疗药物用药顺序

化疗药物用药顺序
3  审核用药顺序的合理性
3．1  序贯给药合理性的审核
在临床治疗中，抗肿瘤药物联合用药方案是常见的。化疗方案中2袋以上不同种类的抗肿瘤药物，哪袋先用至关重要。使用顺序主要是以细胞增殖动力学为理论依据。药师在审方过程中，必须要注意用药的前、后顺序。如长春新碱使细胞阻滞在M期，此种阻滞作用在用药后6～8 h达高峰，因此在使用长春新碱后6～8 h时给予环磷酰胺或博来霉素等可明显增效；氟尿嘧啶→甲氨蝶呤方式可导致拮抗或失效，而甲氨蝶呤用药后4～6 h时再用氟尿嘧啶则可产生协同效果。常用序贯给药方案见表1。

为方便非肿瘤专业同事讨论，提供些背景知识：
一.化疗药物给药顺序（杨世杰.药理学.人民卫生出版社）：
1.对增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小，而驱动G0期细胞进入增殖周期，继而用细胞周期特异性药物杀灭。
2.对增长快的肿瘤如急性白血病，宜先用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G0期细胞进入细胞周期时再重复上述疗法。
二.细胞周期特异性
1.细胞周期非特异性药物：对各时相敏感，甚至G0。包括：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类
2.细胞周期特异性药物：对某些时相敏感，对G0不敏感。包括：抗代谢药物（S期）、长春碱类（Ｍ期）
三.肿瘤细胞周期：G0期（静止期）—G1期（DNA合成前期）—DNA合成期（S期）—DNA合成后期（G2期）—M期（有丝分裂期）

表1  常用序贯给药方案
1.先阿霉素，后紫杉醇：1）紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。2）紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。
2.先长春新碱，后环磷酰胺：1）VCR使细胞停滞在M期，约6~8h后同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强。联用顺序：先用VCR， 6~8h后再用CTX临床应用。
3.先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证明，先给 VCR后6小时再予博莱霉素，可明显提高BLM疗效。
4.先长春新碱，后甲氨蝶呤：1.VCR能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8小时最显著。故VCR给药后6-8小时用CTX可明显增效。2.VCR减低MTX从细胞外流。
5.先长春新碱，后门冬酰胺酶：门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率，並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药
6.先环磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。
7.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。
8.先卡铂，后吉西他滨：CBP后4h后用GEM疗效更好
9.先顺铂，后长春瑞滨：其中诺维本是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。
10.先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效。
11.先异环磷酰胺，后顺铂：先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。
12.先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性
型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF2小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用CF与5-FU交替应用，效果较好。
13.先伊立替康，后依托泊苷：若两者同时使用则表现为拮抗效应. CPT-11可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上要求CPT-11的使用先于VP-16。
14.先依托泊苷，后顺铂：VP-16的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物，此方案应先用VP-16，后用DDP。
15.先紫杉醇，后铂剂：1）当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。2）顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。

表2  常用抗肿瘤药物的溶媒与使用浓度
药物          溶媒        稳定性及输注时间        使用浓度范围及注意事项
异环磷酰胺        林格氏液、5％葡萄糖注射液、生理盐水                输液浓度不得超过4％
阿糖胞苷        注射用水、生理盐水、5％葡萄糖注射液                鞘内注射时建议用不含防腐剂的生理盐水制备
氟达拉滨        生理盐水或5％葡萄糖注射液        输注时间30 min   配后需在8 h内使用       
吉西他滨        生理盐水        静脉滴注30min        室温储存并在24 h内使用，不得冷藏，以防结晶析出
氟尿嘧啶                静脉滴注可用输液泵连续给药维持24 h       
培美曲塞二钠        生理盐水100mL        静脉滴注＞10min       
紫杉醇        生理盐水、5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖生理盐水        在25℃及室内照明条件下可保持稳定达27 h        浓度为0.3～1.2 mg·mL-1
去甲长春花碱        生理盐水50mL        15～20 min内静脉输注       
高三尖杉酯碱        5％～10％葡萄糖注射液        500 mL静脉滴注时间应≥3h       
羟基喜树碱        生理盐水                不宜用葡萄糖注射液等酸性药液溶解和稀释
托泊替康        生理盐水或5％葡萄糖注射液        静脉输注30 min；稀释后在20～25℃可保存24h       
依托泊苷        生理盐水        滴注时间≥30min        浓度不超过0.25 mg·mL-1
替尼泊苷        生理盐水        静脉滴注30～60 min        输注过快可有过敏反应
多西他赛(泰索帝)        生理盐水或5％葡萄糖注射液        预注射液的稳定性8 h        最终浓度不超过O.74 mg·mL-1
多西他赛(艾素)        生理盐水或5％葡萄糖注射液                最终浓度不超过0.9 mg·mL-1
伊立替康                静脉滴注30～90 min       
左旋门冬酰胺酶        生理盐水或5％葡萄糖注射液(先用2～5 mL注射用水溶解，再用溶媒稀释后使用)                本品不得用生理盐水直接溶解，偶会因盐析而呈白浊(注：要求皮试)
顺铂                        最大剂量不超过120 mg·mL-1,否则毒性增加
卡铂        生理盐水或5％葡萄糖注射液        可以稳定8 h射液       
奥沙利铂        5％葡萄糖注射液        输注时间2～6 h        不能与盐溶液或任何含氯的盐溶液混合
奈达铂        生理盐水        滴注时间≥1 h        不宜使用氨基酸输液、pH 5以下的酸性输液
多柔比星脂质体        5％葡萄糖注射液        静滴30min        其它稀释液或任何抑菌剂都可能使本品产生沉淀
表柔比星        生理盐水或葡萄糖注射液                终浓度不超过2 mg·mL-1
吡柔比星        5％葡萄糖注射液或注射用水        室温下放置不超过6 h       
甲氨蝶呤                输注时间≤6 h        太慢易增加肾毒性


给药顺序        间隔时间        备注
奥沙利铂→氟尿嘧啶        1h        两者不能使用同一输液瓶
长春新碱→环磷酰胺        6～8h       
长春新碱→甲氨蝶呤                阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出，提高甲氨蝶呤的细胞内浓度
甲氨蝶呤→氟尿嘧啶        4～6h        协调作用，否则减效
亚叶酸钙→氟尿嘧啶                可增加氟尿嘧啶疗效
甲氨蝶呤→亚叶酸钙        24～48h       
左旋门冬酰胺酶→甲氨蝶呤        9～10d        同时使用减效，以此序贯使用，可避免抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应
甲氨蝶呤→左旋门冬酰胺酶        24h       
阿糖胞苷→甲氨蝶呤或        24h        可增加甲氨蝶呤的抗癌活性
甲氨蝶呤→阿糖胞苷        10min       
紫杉醇→顺铂                如给药顺序相反会产生严重的骨髓抑制
多西紫杉醇→顺铂               
异环磷酰胺→顺铂               
依托泊苷→顺铂               

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有个疑问，，奥沙利铂和氟尿嘧啶输注为什么要间隔1h，，举个例子，mFOLFOX6，奥沙利铂及亚叶酸钙输注2h，然后直接氟尿嘧啶泵入46-48h，NCCN指南上也要求间隔呀，您的文献是哪来的？

焦成建 发表于 2018-11-22  16:21
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