心脏骤停用肾上腺素，不到 1% 的人能活着离开医院？

心脏骤停用肾上腺素，不到 1% 的人能活着离开医院？
来源：丁香园 作者：医刀之道

2018 年 7 月 18 日，《新英格兰医学杂志》刊发了一项研究结果：
院外心脏骤停在使用了肾上腺素后，只有不到 1% 的人能活着离开医院；即使幸存下来，发生严重脑损伤的几率也增加了 2 倍。


截图来源：NEJM
此文一出，在医疗界引起轩然大波！
肾上腺素是最早应用的血管活性药物之一，也是心肺复苏的首选药物。那临床上遇到患者心跳骤停，肾上腺素真这么危险吗？

肾上腺素，因何被应用于心肺复苏？

心脏骤停后，「内源性血管活性收缩物质」释放不足而失去自身血管调节作用。从冠脉循环的生理特点来看，动脉舒张压的高低及心脏舒张期的长短是影响冠脉血流最重要的两个因素。
心外按压的主要目标就是实现早期冠脉血流的再灌注，但是心外按压所产生的心排量太低，仅为正常心搏排出量的 10～20%，正常冠脉血流的 5% 及正常脑血流量的 15% 左右。显然，光靠心外按压，并不能保证心、脑等重要器官的血供需求。
既然如此，何不考虑「外源性血管活性药物」？
外源性血管活性药物可以降低远端大动脉的径流，增大体循环外周阻力，致主动脉舒张压增高，从而进一步提高冠脉灌注压。而肾上腺素能够直接兴奋α和β受体，心脏血管β1 受体兴奋，可使心肌收缩力加强，心率加快，心排血量增加，作用于冠脉上的β受体，引起冠脉舒张。
正因如此，肾上腺素登上了心肺复苏抢救的历史舞台。

肾上腺素的心肺复苏「成名史」

1906 年，肾上腺素首次应用于心肺复苏。研究者 George Crile 明确提出：在心肺复苏过程中，应将患者舒张压维持在 30～40 mmHg 水平以保证心肌的有效灌注。
此后多项研究也表明：主动脉舒张压低于 40 mmHg 时，几乎全部复苏失败；维持在 40 mmHg 以上。80% 患者可复苏成功。同时，冠脉灌注压超过 15 mmHg 时，心肺复苏的成功率也随之增加。
1963 年，Joseph S. Redding 等通过动物心肺复苏实验发现：单用肾上腺素或者肾上腺素与β受体阻滞剂联合使用均可以获得 100% 的复苏成功，但若将α受体阻滞剂与肾上腺素联合使用则仅有 27% 复苏成功。肾上腺素虽然兼具α和β受体兴奋作用的药物，但在心肺复苏时，其增加心、脑血供的作用主要是通过兴奋α受体产生作用。
可相较其他纯α受体兴奋剂，肾上腺素的心肺复苏效果更为显著。
Brown 等通过脑的区域血流测定，证实去氧肾上腺素不如肾上腺素导致的血流增加幅度大；Jude 等比较各种缩血管活性药物，发现不论其剂量大小，肾上腺素所产生的动静脉压力梯度最大，且除颤后室性心律失常发生率较去甲肾上腺素等低。

患者心跳骤停，肾上腺素何时给？

肾上腺素最佳的给药时机也一直存在争议。
AHA 和欧洲复苏指南推荐：仅在第二次或第三次除颤无效后分别注射肾上腺素。目前已有多项关于患者存活情况与肾上腺素给药时间关联的临床研究。详情如下：
2014 年，Donnino MW 等通过分析 25,095 例初始为不可除颤心律的院内心脏骤停成年患者，结果表明：使用第一剂肾上腺素的中位时间为 3 分钟（四分位间距 1～5 分钟），随着肾上腺素间隔时间的增加，患者的出院存活率和神经系统预后均逐步下降，。
2015 年，Andersen LW 等的研究表明：在初次除颤 2 分钟内给予肾上腺素的患者，可能导致生存率下降。早期使用肾上腺素还与自主循环恢复几率的降低以及器官功能的良好结局减少相关。除了颅脑和冠状动脉微循环血流减少外，在心脏骤停的前几分钟内过早给药，肾上腺素引起的心肌需氧量增加可能也是有害的。
2016 年，日本一项研究观察研究，根据肾上腺素不同的给药时间，将 20420 名应用肾上腺素的院外心脏骤停患者分成四组，早期肾上腺素组（5～18 分钟），中期肾上腺素组（19～23 分钟），晚期肾上腺素组（24～29 分钟）和极晚期肾上腺素组（30～62 分钟）。结果表明：与晚期肾上腺素组相比，早期组患者的 CPC1-2 级恢复率最高，其次是中期组，而极晚期组患者的神经系统结局是最差。

肾上腺素「标准」剂量是多少？

目前指南推荐的用于心脏骤停复苏的肾上腺素推荐用量为每 3～5 min 静脉注射 1 mg。
这一「标准」剂量是怎么来的？
20 世纪 50～60 年代是心肺复苏研究的初始阶段，并没有所谓标准剂量的基础研究。
1961～1968 年，Redding JS 和 Pearson JW 在动物实验中尝试注射 0.5～1 mg 的肾上腺素，并取得了相当大的突破。当 1973 年美国心脏学会在制定规范指南时，也沿用了这一剂量。
但在 20 世纪 80 年代，国内外学者陆续报道了标准剂量无效时，给予大剂量肾上腺素心肺复苏成功的案例。有学者认为：心脏骤停后，随着组织缺氧的延长，肾上腺素能受体功能恶化，敏感性降低，需要更大剂量的肾上腺素才能激活。
1992 年，心肺复苏指南在推荐首先使用肾上腺素 1 mg 标准剂量，同时接受了更大剂量的给予意见，以递增剂量（1 mg、3 mg、5 mg……）或者采用中间剂量 5 mg，或依照体重标准的大剂量（0.1 mg/kg）。指南如此推荐也是历史上第一次。
目前，大剂量肾上腺素的给药方法有 3 种：
•        持续法：首剂就给予大剂量，以后则以相同剂量重复使用；
•        倍增法：首剂给予标准剂量，若无效则从第二剂开始以比上一剂 1 倍的剂量使用；
•        递增法：首剂给予标准剂量，从第二剂开始以比上一剂增加 2 mg 的剂量使用。
虽然大剂量肾上腺素可以提高心肺复苏的自主循环恢复率，但大剂量肾上腺素并不能明确提高心肺复苏患者的存活率以及降低中枢神经系统损害的发生率。
因此，笔者仍然建议按推荐剂量使用，理由有三：
•        这样可以使心脏骤停发生时间短、肾上腺素能受体仍然敏感的患者尽量避免盲目大剂量应用肾上腺素带来的副作用。
•        大剂量肾上腺素强烈激动β1 受体可以加大心肌做功，增加心肌耗氧量，产生恶性心律失常，减少心内膜下血供，以及复苏后容易产生心功能不全；
•        肾上腺素亦可以提高 Na-K-ATP 酶活性使骨骼肌产生过量乳酸，不利于预后。

肾上腺素的给药间隔是多久?

早期有关肾上腺素动物实验结果显示，肾上腺素对心律、血压及主动脉舒张压的峰值作用时间为静脉注射后的 1.5～2 min，通常 5～6 min 代谢衰竭，因此，选择间隔 3～5 min 给药，这一标准一直延用至今。
近年一项系统评价中，将肾上腺素平均给药间隔定义为初始肾上腺素给药时间和复苏终点之间的时间除以初次给药后接受肾上腺素总剂量。与平均给药间隔 4～5 分钟相比，给药间隔越长的患者出院存活率越高。这与台湾的一项小型单中心研究结果相一致，也同样发现肾上腺素给药间隔缩短与临床不良结局有关。
2017 年 Hoyme DB 等通过分析 1630 例院内心脏骤停儿童，将平均给药间隔分为 1～5 min，5～8 min 和 8～10 min 组。结果显示，与 1～5 min 给药间隔相比，5～8 min 和 8～10 min 给药间隔组的出院存活率更高，分别为 1～5 min 给药间隔组的 1.81 和 2.64 倍。
从临床观察结果来看，肾上腺素的给药间隔既不能太早也不能太晚，但这也仅限于观察性研究，证据级别还不够充分，因此，指南还是基于当年的动物实验结果，推荐每 3～5 min 给药。
备注说明：这只是一份学习笔记，供医学生和医务工作者的学习交流使用，因资历所限难免有不足之处，欢迎批评指正。

参考资料：
1. Gough C J R, Nolan J P. The role of adrenaline in cardiopulmonary resuscitation. Critical Care, 2018, 22(1):139.
2. Hebert P, Weitzman B N, Stiell I G, et al. Epinephrine in cardiopulmonary resuscitation. Journal of Emergency Medicine, 1991, 9(6):487.
3.Paradis N A, Koscove E M. Epinephrine in cardiac arrest: A critical review. Annals of Emergency Medicine, 1990, 19(11):1288-1301.
4. 王道庄主编. 心肺复苏的发展争论与展望. 人民卫生出版社，2007.