肠道菌群与人体各大系统疾病的关系

导读：你知道吗？肠道是人体最大的一个微生态系统，肠道菌群种类繁多，并且与人体健康建立了密切的联系。那么，肠道菌群与身体各大系统疾病有什么关系呢？
消化系统
消化系统从口腔延续到肛门，负责摄入食物、将食物粉碎成为营养素、吸收营养素进入血液，以及将食物的未消化部分排出体外。消化道包括口腔、咽、食管、胃、小肠、大肠、直肠和肛门，还包括一些位于消化道外的器官：胰腺、肝脏和胆囊。肠道菌群主要位于下消化道结肠及直肠中，因此肠道菌群与消化道的关系最为密切，几乎所有的消化道疾病均与肠道菌群有着相关的联系，其中炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、功能性消化不良（FD）、结直肠癌、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化、胰腺疾病与肠道菌群的关系研究尤为火热。
1. 结直肠癌
结直肠癌是消化系统恶性肿瘤之一，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。目前，尽管肠道菌群的确切作用及其在介导致癌方面的机制尚未明确，但是大量研究表明，肠道菌群失调在结直肠癌的发生和发展中可能发挥重要的作用；菌群的种类、数目及其代谢产物的改变与多种疾病包括炎性肠病和结直肠癌等有密切的联系。
2. 炎症性肠病
炎症性肠病（IBD）为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。有许多研究表明, 细菌是IBD的促发因素，活动期UC患者的双歧杆菌、乳酸杆菌菌数量较正常对照组呈显著减少；肠杆菌数量较正常组有显著增加，肠球菌及小梭菌也有增加的趋势。表明活动期UC患者的益生菌减少和肠杆菌等条件致病菌增加导致肠菌群失调，这种失调可能是UC的发病因素之一。而缓解期UC患者的双歧杆菌、肠杆菌及其它细菌数量较正常对照组无显著差异提示UC患者肠道菌群的改变程度与UC的病理改变严重程度具有一定关联。由此可见，肠道菌群与人体健康关系密不可分。如果肠道出现问题，肠道菌群紊乱，那么身体健康也会遇到威胁。因此，保护好肠道健康，建立肠道菌群生态系统平衡至关重要。
神经系统
神经系统主要由中枢神经系统与周围神经系统组成。目前有文献报道的与肠道菌群相关的本系统疾病主要有：自闭症、抑郁症、精神分裂症、神经性厌食症、多发性硬化症、癫痫、帕金森。大量临床研究报道益生元或益生菌能减轻自闭症、抑郁症及其他神经系统疾病的症状。
1. 抑郁症
与具体菌株或菌种的关系： 124名志愿者口服乳杆菌和双歧乳杆菌与对照组相比，焦虑情绪和行为明显减少。此外，有动物研究发现，小鼠口服酸杆菌和空肠弯曲杆菌后表现出焦虑行为。乳杆菌、双歧杆菌、 能改善抑郁症状。我们知道，BDNF（脑源性神经影响因子）既与自闭症和抑郁症的发生有关，也是胃肠内脏高敏感的生物标志物。无菌小鼠产后通过口服定植空肠弯曲杆菌后会表现出焦虑样行为，同时在小鼠海马组织和杏仁核组织中BDNF表达增加，使用过抗生素的小鼠BDNF水平下降。
2. 自闭症
自闭症儿童粪便样本中大量存在的梭状芽胞杆菌属中至少有10余种菌种，与正常人相比，自闭症患者粪便中的拟杆菌与厚壁菌增多，另外，双歧杆菌、乳酸菌、萨特氏菌、普氏菌、瘤胃球菌及产碱杆菌等共生菌均有所增加。另外，自闭症儿童粪便中的脱磷孤菌属较正常人也有明显增加。
3. 精神分裂症
精神分裂症患者口咽部子囊菌门、乳酸菌门（乳酸杆菌、双歧杆菌）较正常人群更加丰富。艰难梭状杆菌代谢产生的苯丙氨酸衍生物与精神分裂症的症状程度有关。
4.神经性厌食症
神经性厌食症患者粪菌中的拟球梭菌、链球菌及脆弱拟杆菌较同年龄段的正常人明显减少；乳杆菌的检出率较正常人也明显下降。
5. 多发性硬化症
多发性硬化症（MS）患者肠菌中的普拉梭菌和类杆菌较正常人群减少；MS患者与正常人菌群中理研菌科II毛罗菌科、紫单胞菌科、拟杆菌属和颤螺旋菌属(的丰度差异明显；其中MS患者肠道厚壁菌门较正常人明显减少，古生菌明显增加；儿童早期MS患者肠道志贺菌、埃希肠杆菌、梭菌属增多，棒状杆菌和优杆菌较正常人减少。SFB在MS的发病中起了很关键的作用。肠道菌群与MS的关系主要通过调节机体的自身免疫功能，主要通过Th17（辅助T细胞）活化和介导其他免疫细胞，并且，Th17细胞还可诱导形成多发性硬化的炎症级联反应。
6. 帕金森病
帕金森病患者普雷沃菌科明显减少；而相关的肠科杆菌与姿势不稳定、步伐艰难的严重度呈正相关，提示肠道菌群不仅参与了帕金森病还与疾病运动表现型有关。研究发现，在帕金森病的早期阶段，可在肠道神经元中发现lewy小体，而lewy小体是帕金森病的标志蛋白之一。
7. 癫痫
1-3岁难治性癫痫幼儿粪便标本中厚壁菌门和变形菌门，Cronobacter菌属和Erysipelatoclostridium菌属的比例明显高于正常组，而拟杆菌和双歧杆菌的比例明显低于正常组。
内分泌系统
内分泌系统由内分泌腺和分布于其它器官的内分泌细胞组成，调节机体的生长发育和各种代谢，维持内环境的稳定，并影响行为和控制生殖等。报道与肠道菌群相关的内分泌系统疾病主要有糖尿病、肥胖。
1. 糖尿病
糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中1型糖尿病以胰岛素绝对不足为特征，2型糖尿病以胰岛素抵抗、胰岛素相对不足为特征。研究表明，2型糖尿病患者肠道菌群内乳杆菌含量随血糖值升高而明显降低。菌群刺激肠道所产生的细胞因子会影响机体对胰岛素的敏感性和葡萄糖代谢效率。糖尿病在出现临床检测指标阳性之前，往往有长期饮食不均衡现象，即糖及脂肪摄入增多、膳食纤维摄入相对不足，长期的饮食结构改变，会导致肠道菌群的失调，肠道菌群失调则会导致肠黏膜通透性改变、诱导肠道免疫及糖脂代谢的异常出现阳性临床症状。在此时间窗内，肠道菌群中的优势菌会出现变化，如双歧杆菌和类杆菌减少，革兰阴性菌相对增多。
汉族T2DM患者肠道中产丁酸的细菌减少，硫还原菌增加，丁酸主要起到调节人体肠道微生态平衡的作用，而硫还原菌是一种肠道炎症的条件致病菌。一项研究比较糖尿病前期，T2DM和非糖尿病三组人群的肠道菌群分布情况，发现糖尿病前期组中肠道假诺卡氏菌科水平明显高于其他两组，而T2DM组中肠道柯林斯菌属和肠杆菌科水平明显高于其他两组。
短链脂肪酸（SCFA）是细菌发酵多糖产生的主要产物，包括乙酸、丙酸和丁酸，肠道菌群基因产生的一系列酶，催化底物而产生SCFA 相应的盐，并被继续分解产生氢气和二氧化碳。肠道菌群可以SCFA影响宿主葡萄糖和能量的代谢。其详细机制尚不清楚，它们可与在肠黏膜、免疫细胞、肝和脂肪广泛表达的G蛋白偶联受体41（GPR41）和GPR43结合，通过它们介导的信号系统诱导SCFA分泌高血糖素样肽（GLP 1）和胃肠激素肽YY（PYY），已证明丁酸可经由cAMP依赖机制，促进结肠L细胞分泌GLP 1和PYY，抑制免疫细胞炎症的发展；丙酸可通过GPR41信号通路调控肠道糖异生，影响机体的糖代谢。
研究发现，人或小鼠的粪便样本中有大量的粪便miRNA，肠上皮细胞和Hopx阳性细胞是粪便miRNA的主要来源，其能够参与宿主调控肠道微生物中。miRNA通过进入特定的肠道细菌如具核梭杆菌和肠杆菌属中，调节细菌基因的转录，影响细菌的生长。这或许可以作为调节肠道菌群的一种靶向治疗方向。
I型糖尿病患儿粪便中变形菌门-γ变形菌纲-巴斯德氏菌目、变形菌门-α变形菌纲-柄杆菌目、放线菌口-放线菌纲-微球菌目的丰度均低于健康对照组，而巴斯德氏菌目下的巴斯德氏菌科相较高于正常组，瘤胃菌科下的Intestinimonas菌种低于正常组。另外，Blautia菌属丰度与HbAlc、抗体个数、IA-2抗体滴度、IL-6水平呈正相关关系，Haemophilus菌属于FBG、HbA1c、抗体个数呈负相关关系。
2. 肥胖
早在2004年，科学家将多形拟杆菌VPI-5482接种至无菌小鼠肠道后，发现其体重增加了23%，并出现胰岛素抵抗，说明拟杆菌属有促进脂肪累积的作用；这可能与其抑制禁食诱导脂肪细胞因子（Fiaf）有关，高表达的Fiaf具有抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，能够减少脂肪积累、促进脂肪消耗。赵立平教授团队首次发现了阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）是可引起肥胖的细菌，它在肥胖症患者肠道内数量明显升高，甚至可达到1/3，通过特殊的营养配餐降低肠道内阴沟肠杆菌的数量后，肥胖患者体重也明显下降。另外，将阴沟肠杆菌接种到无菌小鼠体内后，能够诱导小鼠产生严重的肥胖症，同时产生了胰岛素抵抗现象，这些小鼠肠道内Fial基因活性也明显降低，提示阴沟肠杆菌诱导的肥胖可能与抑制小鼠肠道内Fial基因活性有关。
循环系统
循环系统是生物体的细胞外液（包括血浆、淋巴和组织液）及其借以循环流动的管道组成的系统。由血液循环系统和淋巴循环系统组成，本节主要讨论血液循环系统疾病与肠道菌群间的关系，血液循环系统包括心脏及其连通的血管，有报道与肠道菌群有关的心脑血管系统疾病主要有动脉粥样硬化、脑卒中。
1. 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要病理机制，也是这些疾病的主要病因。其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄，脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础。
越来越多的研究表明，氧化三甲胺（TMAO）可能与脂质代谢导致的动脉粥样硬化有关，而TMAO的生成与肠道菌群的代谢密切相关，肠道菌群代谢胆碱和卵磷脂时生成三甲胺（TMA），TMA吸收入血后经肝脏黄素单加氧酶（FMO）催化氧化生成的代谢物即TMAO。血液中TMAO增加令巨噬细胞清道夫受体的上调，巨噬细胞胆固醇累积和泡沫细胞的形成，促进血管斑块的形成。
TMAO可能是心脑血管疾病的危险因素，不同TMAO水平的人群5年内心血管疾病发生率不同，TMAO含量高与患心血管疾病的风险升高相关。而且，国内的一项临床研究发现，TMAO与传统的心脑血管疾病风险因素之间无明显相关性，提示TMAO能独立而且比传统心血管风险因子在更早的阶段提示心血管疾病的风险，可以考虑作为新型心血管疾病的风险因子。同时，他们在对单独菌属与TMAO的相关性分析中还发现，梭菌目下属的厌氧孢杆菌属、梭菌属、考拉杆菌属、颤杆菌克属及拟杆菌目下的Alistipes与TMAO有相关性。其中梭菌属已报道含有TMAO代谢基因CutC/D[37]，目前没有发现其他菌属与TMAO相关代谢基因的关系。另外，华大的一项研究发现，与正常人相比，心脑血管病人粪便中的肠杆菌科和链球菌属更加丰富，而拟杆菌属和普雷沃菌属相对减少。
2. 脑卒中
脑卒中又称“中风”、“脑血管意外”，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。脑卒中的病理基础即为脑动脉血管粥样硬化，因此其病理机制与动脉粥样硬化一致，本节主要综述脑卒中作为单病与肠道菌群相关性的文献报道。
一项研究发现，脑卒中患者与非脑卒中的体检者肠道菌群结构存在明显的差异，疾病组较正常组有明显多样化的肠道细菌群落；同时，对照组中具有动脉粥样硬化表现的亚组肠道菌群结构已经表现出了倾向于类似脑卒中患者肠道菌群失衡改变的趋势。另外，有趣的是血清TMAO的检测结果发现脑卒中疾病组患者血清中TMAO的水平较非疾病组降低而非升高。
生殖系统
生殖系统是生物体内的和生殖密切相关的器官成分的总称。生殖系统的功能是产生生殖细胞，繁殖新个体，分泌性激素和维持副性征。目前报道肠道菌群与生殖系统相关的疾病主要为多囊卵巢综合征（PCOS）。PCOS是一种复杂的内分泌代谢综合征，其发病和病理过程与肠道菌群谱的改变存在重要的相关性。有研究分析了 PCOS 患者和正常排卵妇女之间的多项代谢组学差异，检测了 PCOS 患者血浆中的二甲胺，其水平升高提示 PCOS 患者的肠道菌群活性增加。肠道菌群与睾酮的关系十分密切，睾酮作为一种雄性激素，对机体表现雄性性征及维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度具有重要作用，与PCOS的发生关系十分密切，研究人员将成年雄性小鼠的肠道菌群移植到幼年雌性小鼠后，可使后者的睾酮水平升高，提示肠道菌群能够影响睾酮在机体内的生成。其次，肠道菌群与PCOS发病的关系还体现在其在胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症的关系。
呼吸系统
呼吸系统是执行机体和外界进行气体交换的器官的总称。呼吸系统的机能主要是与外界的进行气体交换，呼出二氧化碳，吸进氧气，进行新陈代谢；包括呼吸道，如鼻腔、咽、喉、气管、支气管以及肺，呼吸道是气体进出肺的通道。其中有报道与肠道菌群有关的呼吸疾病主要有肺部感染性疾病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等，其中肠道菌群与机体免疫系统间的关系问题是呼吸系统与肠道菌群间关系的关键。
1. 支气管哮喘
支气管哮喘是呼吸系统的常见病、多发病，主要症状是发作性的喘息，气急，胸闷，咳嗽。其发病与多种细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等和细胞组分参与的气道慢性炎症性有关，这种慢性炎症可以导致气道高反应性，出现广泛而多变的可逆性气流受限，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状。
早期的临床研究报道产妇肠道菌群失调可以显著增加分娩婴儿患支气管哮喘的概率，提示菌群在肠道及气道的早期定植状况与儿童罹患支气管哮喘等变应性疾病的风险密切相关。同时多项研究发现，早期抗生素暴露导致的肠道菌群数量和结构的改变会使支气管哮喘等变应性疾病的发生风险增加。国内的一项临床研究发现，哮喘患者的肠道菌群在分子水平上发生明显改变，多样性显著降低，肠道菌群结构改变与哮喘病有关。
2. 慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。COPD的预后和后期死亡率与上述的TMAO关系十分密切，一项最新的研究发现，在随访6年内死亡的COPD的患者血清中TMAO的水平较生存者明显升高，预示着TMAO不仅是动脉粥样硬化及心脑血管疾病的生物标记物，也可能是COPD疾病恶化和进展的危险因素。
3. 肺部感染性疾病
肺部感染性疾病即由病原微生物感染导致的呼吸道主要是下呼吸道肺部炎症性疾病。导致肺部感染的微生物主要有细菌、病毒、支原体、真菌等。其中肠道菌群与呼吸道的微生物感染有一定的联系，其机制主要是通过影响机体的免疫系统所致。
来源：整理自功能医学与健康、斯坦姆中国及网络

好文章。