注射剂仿制药的处方筛选和工艺技术要点

注射剂是指可直接注入人体的给药剂型，注射剂仿制药的处方筛选对于其药物安全性评价重要。例如对于具有较强血管刺激性的药物,使用合理的刺激性评价指标,筛选出合适的制剂处方,以降低其血管刺激性，对于提高注射剂临床用药安全性和患者顺应性具有重要意义。
我国普通仿制药注射剂一般经药学研究审评通过后可直接批准上市，由于我国注射剂仿制药长期以来一直“仿标准”而不是“仿品种”，即只重视与原研的质量标准中指标( 如pH、含量等常规指标)的对比，而未对处方工艺进行认真剖析，因此常常随意更改产品处方、剂型，对产品处方的合理性、生产技术核心等重视不够，造成临床应用中不良反应发生率高于原研制剂，甚至随意更改注射剂生产工艺，如2006 年的“欣弗”事件。因此一些医疗时间告诉我们，做好注射剂仿制药的处方筛选和工艺研究很重要。
1、注射剂仿制药的处方筛选研究要点
处方筛选研究，简单来说就是对新处方所做的研究工作，包括辅料种类和用量的筛选工作等。做好处方筛选的优化要进行进行辅料相容性研究，根据剂型及工艺特点，设计不同的辅料相容性研究方案。比如，口服溶液需将辅料与API配置成溶液进行考察；复方制剂除需考察原辅料之间的相互作用外，还需考察两种（或多种）原料之间的相互作用。对不同试验处方及处方工艺的试验结果进行对比，选择较有处方进行优化，固定处方中的辅料种类，进行制剂处方优化。
根据《技术要求》的要求，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～ 105％。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方合理性分析。建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。
处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价。
　　
处方研究阶段的稳定性评价主要通过影响因素试验进行，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。

2、注射剂仿制药的工艺研究要点
建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺，主要参考文献为：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等，合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。在质量一致性的前提下，采用比原研制剂更加合理的工艺。
工艺验证及工艺控制
工艺验证：（1）对于终端灭菌药品，至少进行并提交灭菌或无菌工艺验证。（2）需提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。研究方案应结合处方进行考虑，在针对特定品种时还应考虑配液pH值、助溶剂等对直接接触的滤芯、硅胶管的影响。《技术要求》明确要求了包装的密封性验证、保持时间的验证，进一步加强药品生产工艺与质量保证的要求；同时要求除菌工艺生产的过滤前药液微生物进行监控，而且有需要定入中间体质量控制的趋势，一旦超过微生物负荷验证的范围，其产品的放行可能需要进一步的风险评估。（3）工艺控制中，建议明确关键工艺参数及其制定依据。（4）建议注册批与商业化批为同一生产线生产，批量应符合《技术要求》。
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