CYP2C19基因多态性与脑卒中二级预防

CYP2C19基因多态性与脑卒中二级预防

文章来源：上海百傲 发布时间：2017-04-20 13:13:17

    目前脑血管病已成为我国城市和农村人口的第一位致残和死亡原因，且发病有逐年增多的趋势。《全国第三次死因回顾抽样调查报告》表明，2004-2005年，脑卒中已成为我国国民第1位死亡原因。《柳叶刀》（Lancet）杂志发布的《全球疾病负担研究》[1]显示，在2010和2013年，脑卒中在中国仍然是位列第1位的死因。2016年脑卒中流行病学报告指出，我国现有脑卒中患者700万人，同时每年新发脑卒中200万人，每年卒中死亡人数165万人，每12秒即有一个中国人发生脑卒中，每21秒就有一个中国人死于脑卒中，每年因中风而死的中国人占所有死亡人数的22.45%，可喜的是若预防得当，80%的脑中风可以预防。
    在脑卒中的二级预防中，正确地选择合适的抗血小板药物是避免二次卒中的关键因素。美国FDA批准4种抗血小板方案（即阿司匹林、双嘧达莫/阿司匹林联合、氯吡格雷和噻氯匹定）可用于预防卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者血管事件再发[2]。本文主要介绍氯吡格雷在发挥抗血小板活性预防二次卒中方面的优势及需要注意的事项。
    氯吡格雷是一种血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂，是继阿司匹林、阿司匹林/双嘧达莫联合和噻氯匹定之后有效的卒中二级预防药物。在《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010版》中指出氯吡格雷在预防血管性事件发生方面优于阿司匹林。对高危患者(曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病)，其效果可能更加明显。卒中二级预防有效性研究（PRoFESS）研究显示，阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂与氯吡格雷预防脑卒中及血管性事件疗效相当；但阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂的主要出血事件(包括颅内出血)风险显著高于氯吡格雷。头痛是阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂常见的不良事件，降低了患者的依从性。2004年发表的MATCH研究[3]和2011年发表的皮层下小卒中二级预防（SPS3）研究[4]表明氯吡格雷联合阿司匹林（双抗）疗法相对于单用氯吡格雷或单用阿司匹林在脑卒中再次复发方面具有略微优势，但长期双联抗血小板治疗可致大出血风险增加。因此现行卒中二级预防指南不建议长期双联抗血小板治疗。
    2013年北京天坛医院王拥军教授和美国加州大学联合发起的CHANCE研究对中国乃至全球的公共卫生都将产生较大的影响，Johnston表示该研究结果非常有用，可能会改变目前的临床实践。在CHANCE研究中入组患者在24小时内被随机分入阿司匹林（负荷剂量75~300mg，之后75mg/d，共用21 d）+氯吡格雷（负荷剂量300 mg，此后75 mg/d）双联抗血小板治疗组或阿司匹林（负荷剂量75~300 mg，此后75 mg/d）+安慰剂治疗组，共治疗3个月，统计结果显示双抗治疗组8.2%患者和单抗治疗组11.7%患者出现卒中再发事件，且随访期间，双抗组7例患者（0.3%）、单抗组8例患者（0.3%）在中度或重度出血的风险之间不存在差异，美国杜克大学Larry B. Goldstein教授评价CHANCE研究：短期双联抗血小板未增加出血事件风险“着实令人鼓舞”，因为出血是亚洲人群主要担忧的问题，该研究的关键点在于短期联用阿司匹林和氯吡格雷。
    随后王拥军课题组在2016年将CHANCE研究中的部分入组人群的数据按照CYP2C19基因型进行亚组分析，尝试分析双抗优于单抗是否对所有CYP2C19基因型人群都是适用的，研究结果发表于JAMA杂志上，此研究是第一篇脑血管病精准医学文章。研究结果表明对于轻型卒中或TIA患者，采用阿司匹林加氯吡格雷的双联疗法，仅针对CYP2C19非突变等位基因携带患者是明显获益的。对于携带CYP2C19 *2、*3突变等位基因的患者，双抗疗法并不显著优于单抗疗法。
    2015年4月，为规范中国脑血管病二级预防临床实践工作，中华医学会神经病学分会脑血管病学组的专家对2010年二级预防指南进行了更新修订，制定了《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南2014》。指南中指出对于非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，阿司匹林（50-325mg/d）或氯吡格雷（75mg）单药治疗均可作为首选抗血小板药物（Ⅰ级推荐，A级证据）；阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75-150mg/d。阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/d或西洛他唑（100mg）2次，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（Ⅱ级推荐，B级证据）。同时发病24h内，具有脑卒中高复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分≤3分），应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d（Ⅰ级推荐，A级证据），但应严密观察出血风险，此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（Ⅰ级推荐，A级证据）。
    对患者进行CYP2C19基因检测不仅可以评估患者使用双抗疗法是否优于单抗疗法，最重要的临床意义是CYP2C19突变等位基因携带的患者，服用氯吡格雷之后发生血栓的风险会大大提高，因此对于携带突变等位基因的患者，可以选择其他不受CYP2C19基因编码的酶调控的抗血小板药物，如阿司匹林、西洛他唑、双嘧达莫等。
参考文献
1. Rapid health transition in China, 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2013, 381(9882):1987-2015.
2. 解洪荣，余飞，高伟明，胡晖，顾晓波，朱雯霞，安荷娣，熊昕丽，黄东雅。王少石卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南（第五部分），中国卒中杂志 2014年12月第9卷第12期 1024-1040。
3. Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischaemic attack or ischaemic stroke (MATCH): study design and baseline data.Cerebrovascular Diseases, 2004, 17(2-3):253.
4.  The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) study.International Journal of Stroke, 2011, 6(2):164–175.