幽门螺旋杆菌根除治疗为何会失败？

幽门螺旋杆菌根除治疗为何会失败？
医学界感染频道
作者丨柠檬鱼

幽门螺旋杆菌根除治疗的方案很多，第一线治疗失败则进入第二线治疗，即补救治疗，即使补救治疗仍有部分患者根除治疗失败。关于幽门螺旋杆菌根除治疗失败的原因很复杂，其中包括幽门螺旋杆菌菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方法等。

一、细菌因素

1. 幽门螺旋杆菌对抗生素产生耐药

幽门螺旋杆菌通过其自身染色体的突变，可对多种抗生素耐药，尤其对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致根除治疗失败的重要原因[1]。


也有研究提示幽门螺旋杆菌对阿莫西林耐药可能也会成为导致治疗失败的一个重要因素。


不过，即使采用对幽门螺旋杆菌全部敏感的抗生素治疗，也仍然有部分患者治疗失败，其原因与其他因素有关[2]。

2. 幽门螺旋杆菌对根除治疗的影响

幽门螺旋杆菌的主要毒力因子有空泡细胞毒素 (Vac A)和细胞毒素相关蛋白（CagA），这两种毒素在幽门螺旋杆菌的致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度有密切关系，其对根除治疗也有一定的影响。

3. 幽门螺旋杆菌定植部位对根除治疗的影响

一项动物实验发现，存在于胃窦和胃体交界区的幽门螺旋杆菌可能会逃脱抗生素的作用，这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体，使得定植于该部位的幽门螺旋杆菌的生物学行为亦与胃窦或者胃体的幽门螺旋杆菌不同，从而使其对抗生素不敏感，而导致治疗的失败。


在单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦的幽门螺旋杆菌数量明显降低，而胃体的幽门螺旋杆菌数量明显升高，这种现象有可能与临床上患者在治疗前使用 PPI后再行根除治疗的疗效降低有关[2]。

二、宿主因素

1.宿主基因型对幽门螺旋杆菌根除治疗的影响

细胞色素P450 (CYP) 2C19基因多态性影响含PPI的根除治疗方案的疗效，由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢者，除幽门螺旋杆菌对抗生素耐药以外，CYP2C19的强代谢型也是导致幽门螺旋杆菌根除治疗失败的重要原因。


另外P-糖蛋白的基因多态性也与含PPI的治疗方案的疗效有关[3]。

2.胃内pH对幽门螺旋杆菌根除治疗的影响

幽门螺旋杆菌根除治疗通常采用三联疗法，而推荐首选的三联疗法为含PPI+两种抗生素，如果不加用抑酸剂或者制酸剂而单独应用抗生素治疗，则幽门螺旋杆菌根除率极低，说明胃内PH对幽门螺旋杆菌根除影响很大。


很多抗生素（如阿莫西林和克拉酶素）对幽门螺旋杆菌的最小抑菌浓度（MIC）都依赖于胃内的pH值，当pH降低时MIC增加，一般体外试验在测定抗生素的MIC时要求pH达到 7.0。


正是由于抑酸剂可以使胃内pH增高，从而使抗生素活性增强，因此国内外学者均推荐在幽门螺旋杆菌根除治疗方案中加人抑酸剂[4]。

3.患者的依从性差是导致幽门螺旋杆菌根除失败的主要原因之一

在采用共识推荐的标准方案治疗时，除了细菌对抗生素耐药影响患者的治疗效果外，患者依从性差也是治疗失败的一个常见原因。


患者依从性差不但容易导致治疗失败，而且由于不规则服药，还容易导致幽门螺旋杆菌耐药，使得以后的治疗更加困难。

4.宿主免疫状态对幽门螺旋杆菌根除治疗影响

机体免疫状态对幽门螺旋杆菌根除治疗也有一定的影响。

5.性别及年龄对幽门螺旋杆菌根除治疗的影响

一项美国的荟萃研究分析发现女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。


而老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药，也是导致根除治疗失败的原因之一[5]。

6.吸烟对幽门螺旋杆菌根除治疗的影响

多数研究表明吸烟会降低幽门螺旋杆菌的根除率，一些研究提示吸烟的十二指肠溃疡患者的幽门螺旋杆菌根除率明显低于不吸烟的患者[6]。

三、不同临床疾病对幽门螺旋杆菌根除治疗的影响

一般十二指肠溃疡患者的幽门螺旋杆菌根除率高于非溃疡性消化不良的患者。此外，如果患者表现为胃窦炎与胃体炎共存，则其感染的幽门螺旋杆菌容易被根除。

四、环境因素

中国幽门螺旋杆菌流行病学调查研究提示幽门螺旋杆菌感染主要与生活环境及生活习惯有关，显示出明显的人群或家庭的集聚性，提示幽门螺旋杆菌的重要传播途径是人—人的传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素都是幽门螺旋杆菌感染或者再感染的高危因素。

五、治疗方法

1.抗生素的选择对幽门螺旋杆菌根除治疗的影响

选择单一或者对幽门螺旋杆菌已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一。任何一种抗生素的单独使用都很难达到根除效果，并且容易使幽门螺旋杆菌产生继发性耐药。

因此对幽门螺旋杆菌感染的治疗必须采取联合治疗。抗生素与铋制剂或质子泵抑制剂（PPI）联合应用不仅能减少幽门螺旋杆菌耐药菌株的产生，而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度[7]。

在患者首次治疗时如果选用阿莫西林和克拉霉素的组合，则在治疗失败后二次根除治疗的根除率要高于含甲硝唑的组合。

2.疗程对从幽门螺旋杆菌根除治疗的影响

疗程不足也是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或者适当的延长疗程，不但可以提高幽门螺旋杆菌的根除率，而且能够减少抗生素耐药性的产生。


国内和国际的共识意见中均建议无论是一线或者二线治疗方案疗程都不应少于7天。

3.药物不良反应对根除治疗的影响

由于药物不良反应，如患者对药物过敏或者不能耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致幽门螺旋杆菌根除治疗失败的重要原因之一。

参考文献
[1]成虹，胡伏莲，李江。幽门螺杆菌耐药性对其根除治疗影响的研究。中华医学杂志，2006，86 (38)：2679-2682.
[2] Sander JO. Yeldhuyzen van Zanten, Tassia Kolesnikow* et al. Gastric Transitional Zones, Areas where Helicobacter Treatment Fails ： Results of a Treatment Trial Using the Sydney Strain Mouse Model. Antimicrob Agents Chemother, 2003，47 (7): 2249-2255.
[3] Babic Z, Svoboda-Beusan I，Kucisec-Tepes N, et al. Increased activity of Pgp multidrug transporter in patients with Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol, 2005, 11 ( 18)： 2720-2725.
[4]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组•第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告。中华内科杂志，2012，51: 832-837.
[5] Meyer JM, Silliman NP, Wang W, et al. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States ： the surveillance of H. pylori antimicrobial resistance partnership ( SHARP ) study, 1993-1999. Ann Intern Med, 2002，136：13-24.
[6] Janssen MJ, Laheij RJ, Jansen JB, et al. The influence of pretreatment on cure rates of Helicobacter pylori eradication. Neth J Med, 2004，62：192-196.
[7]成虹，李江，胡伏莲。枸橼酸铋钾对幽门螺杆菌耐药菌株体外抗菌活性研究。胃肠病学和肝病学杂志，2008, 17：543-546.