药物警戒快讯 第4期（总第168期）

药物警戒快讯

                    2017年5月3日

               第4期（总第168期）



内容提要

欧盟警告SGLT2抑制剂下肢截肢风险
英国提醒丁溴东莨菪碱注射液对基础性心脏病患者的严重不良反应风险
澳大利亚提示维莫非尼用于放疗患者可能出现辐射损伤风险
加拿大警示超快代谢者使用曲马多的呼吸抑制风险
  
国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理总局药品评价中心

http://www.cdr-adr.org.cn






欧盟警告SGLT2抑制剂下肢截肢风险

2017年2月24日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息，称使用卡格列净、达格列净和恩格列净的2型糖尿病患者下肢截肢（主要累及脚趾）的风险升高。

卡格列净、达格列净和恩格列净均为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，该蛋白能够将葡萄糖从尿液中吸收回血液中。SGLT2抑制剂能够阻断肾脏中的SGLT2，当肾脏过滤血液时，这些药物可使更多的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖水平。

由于在两项临床试验CANVAS（卡格列净心血管评估研究）和CANVAS-R中发现使用卡格列净的患者下肢截肢（主要累及脚趾）的病例增多，所以欧盟开展了对SGLT2抑制剂的审查。该审查涵盖了下列含SGLT2抑制剂的药物：Ebymect（达格列净／二甲双胍）、Edistride（达格列净）、Forxiga（达格列净）、Invokana（卡格列净）、Jardiance（恩格列净）、Synjardy（恩格列净／二甲双胍、Vokanamet（卡格列净／二甲双胍）和Xigduo（达格列净／二甲双胍）。

CANVAS是一项仍在进行的长期研究，目的是探索卡格列净是否能减少心血管疾病。在2009-2010年期间，CANVAS在下列欧盟国家获得批准：比利时、捷克共和国、爱沙尼亚、法国、德国、匈牙利、卢森堡、荷兰、挪威、波兰、西班牙、瑞典和英国。该研究将卡格列净和安慰剂分别与标准治疗联用，比较二者在较高心脏风险的糖尿病患者中的疗效，研究入选了约4300例患者。截至2016年9月，卡格列净100 mg／日和300 mg／日的下肢截肢的发生率分别为7/1000患者年和5/1000患者年，与之相比安慰剂为3/1000患者年（1患者年相当于1名患者接受给药1年）。

CANVAS-R研究也是一项正在进行的研究，研究人群与CANVAS相似，入选了超过5800名患者。该研究获批在下列欧盟国家开展：比利时、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、荷兰、波兰、西班牙、瑞典和英国。研究的目的是在接受标准治疗、血糖控制不佳且心血管疾病风险升高的2型糖尿病患者中，评估卡格列净与安慰剂相比对蛋白尿进程（尿液中出现白蛋白，是肾脏疾病的早期症状）的疗效。截至2016年9月，卡格列净组的下肢截肢的发生率为8/1000患者年，安慰剂组为4/1000患者年。

上述两项研究给出的下肢截肢的发生率均基于中期数据，最终发生率将根据对最终研究数据的分析来确定。

所有糖尿病患者（特别是糖尿病控制不佳和存在心脏及血管疾病的患者）发生感染和溃疡（疮疡）并导致截肢的风险均较高。尚不清楚卡格列净导致该风险升高的作用机制。在同类药物达格列净和恩格列净的研究中，未见下肢截肢病例增多。然而，迄今可获得的数据有限，该风险可能也适用于同类其他药物。预计从正在进行的针对卡格列净、达格列净和恩格列净的研究中可以获得更多数据。

欧盟提醒使用这些药物的患者定期检查足部，并按照医生的建议进行日常预防性足部护理。如果发现足部有任何伤口、变色或疼痛，也应该告知其医生。

    潜在的脚趾截肢风险升高的警告将被列入这些药物的处方信息中。下肢截肢也将列入卡格列净处方信息的偶见不良反应（发生率为1/100~ 1/1000）中。如果患者出现明显的足部并发症，如感染或皮肤溃疡，医生可能会考虑中止卡格列净的治疗。

（EMA网站）



英国提醒丁溴东莨菪碱注射液对基础性心脏病患者的严重不良反应风险

2017年4月，英国药品和医疗产品管理局（MAHR）发布信息，警示有基础性心脏病的患者使用丁溴东莨菪碱注射液有严重的不良反应发生，并已修改了产品说明书。

丁溴东莨菪碱（静脉注射或肌肉注射）适用于急性肌肉痉挛，如肾或胆绞痛；在放射学上用于梗阻的鉴别诊断并减少肾盂造影所引起的痉挛和疼痛；还可用于其他可能存在痉挛问题的诊断程序（如胃十二指肠镜检查）。截止到2017年2月，英国已收到9例患者接受丁溴东莨菪碱注射液后死亡的报告（包括一例验尸报告）。其中，大多说病例报告的致死性不良反应为急性心肌梗死或心搏停止。丁溴东莨菪碱注射液可引起的不良反应包括心动过速、低血压和过敏反应。基础性心脏病（如心力衰竭、冠心病、心律失常、高血压）患者的这些反应可能会更加严重。一些报告指出，与无冠心病的患者相比，基础性冠心病患者中过敏反应的致死可能性更大1, 2。

给医务人员的建议：     

丁溴东莨菪碱注射液可引起严重不良反应，包括心动过速、低血压和过敏反应；

这些不良影响可能导致基础性心脏病患者（如心力衰竭、冠心病、心律失常或高血压患者）的致死性结局；

心脏病患者应慎用丁溴东莨菪碱注射液；

对这些患者进行监测，并确保急救设备处于备用状态，且经过设备使用培训的人员可随时响应；

心动过速患者仍禁用丁溴东莨菪碱注射液。



1. Mueller UR. Cardiovascular disease and anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 337–41.

2. Triggiani M, et al. Allergy and the cardiovascular system. Clin Exp Immunol 2008; 153: 7–11.

（MHRA）



澳大利亚提示维莫非尼用于放疗患者可能出现辐射损伤风险

2017年2月，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）就维莫非尼（vemurafenib）用于放疗患者可能出现辐射损伤一事发布提示，称国际上已有放疗患者在使用维莫非尼前、给药时或给药后发生放射治疗回忆反应和辐射增敏作用的报道。

维莫非尼是低分子量口服BRAF（注：一种人类最重要的原癌基因）丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，适用于具有BRAF V600基因突变、无法切除或转移性的IIIC期或IV期黑色素瘤，商品名为“佐博扶”（Zelboraf）。产品说明书中已注明该药可能存在放射毒性增强的潜在风险，包括发生放射治疗回忆反应和辐射增敏作用。厂家近期更新了说明书的警示部分，以强化这一信息。

放射治疗回忆反应是指发生在既往接受过辐射的区域的急性炎症反应，发生较少、且难以预期。辐射增敏作用是指大于预期严重程度的局部放疗损伤反应。

产品说明书中指出，“大多数‘报告放射治疗回忆反应和辐射增敏作用的病例’中，患者接受的放疗方案≥2 Gy／日（大分割放疗方案）。” 当前报告的大多数病例属于皮肤损伤，但部分病例因累及内脏器官而导致致死性结局。

TGA建议，对于正在接受、或将要接受放射治疗的患者，医生需慎重使用维莫非尼。

（澳大利亚治疗产品管理局网站）



加拿大警示超快代谢者使用曲马多的呼吸抑制风险

加拿大卫生部2017年2月22日发布信息，称关于CYP2D6超快速代谢者的呼吸抑制风险的相关信息已纳入了加拿大含曲马多产品信息中。

CYP2D6超快速代谢者能更迅速地将曲马多转化为更强效的阿片代谢物氧去甲基曲马多。这种快速转化可导致超出预期的阿片样副作用，包括危及生命的呼吸抑制。

这种CYP2D6表型的流行率非常不均衡，据估计，华裔、日裔和西班牙裔的流行率为0.5%-1%，白人为1%-10%，非裔美国人为3%，北非裔、埃塞俄比亚裔和阿拉伯裔为16%-28%。其他种族人群无可用数据。

                                         （加拿大卫生部网站）

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曲马多的呼吸抑制

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