2010年第一期药讯

2010年 第 1期 （总第23期）
药剂科  临床药学室编



目        录

药学进展   丙型肝炎的治疗与药物研究进展
           
用药分析   复方甘草酸苷在自身免疫相关性疾病中的应用研究

药物配伍   注射用头孢菌素类抗生素与其他药物配伍稳定性的评价

用药交待   服药后宜多饮水的药物

不良反应   1. 醒脑静注射液致药物不良反应15例文献分析
2. 警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应
3. 警惕加替沙星的严重不良反应



药学进展        丙型肝炎的治疗与药物研究进展
丙型肝炎全球流行，感染总人数超过1.7亿，约占全球总人口的3％。我国自然感染率为3.2％，属丙型肝炎病毒 (HCV)中度感染区。HCV感染后慢性化比例非常高，大约70％～80％的HCV感染者可转变为慢性感染，其中10％～20％的HCV慢性化感染者会发展为肝硬化，约5％将最终发展为肝癌。丙型肝炎治疗的目的是清除HCV感染，并阻止HCV感染相关症状的产生。目前，对丙型肝炎患者的标准治疗方案是长效干扰素(IFN)与利巴韦林联用，但其持续性应答并不理想，药品不良反应仍比较明显。改进现有治疗方法，开发新的抗HCV药物就成为当务之急。然而，HCV的高度变异性以及高效病毒体外培养体系和合适动物模型的缺乏，严重阻碍着抗HCV药物的研发进程。尽管如此，随着对HCV病毒学研究的深入，一批有前景的药物作用靶点得到了建立，新型药物研究方法也有了发展，目前已找到了一些候选化合物，有些已经完成临床前研究阶段和临床研究阶段。本文着重就现有丙型肝炎的治疗方法以及抗HCV新药的研究与开发进展作一综述。


1 现有丙型肝炎药物与治疗方法
    慢性丙型肝炎疾病进程虽然较乙型肝炎缓慢，但一旦进展到肝硬化，疾病进程更快，肝细胞癌的发生率也更高。临床常用的“保肝降酶”药物常不能有效地控制肝脏的炎症活动，因此需要进行抗病毒治疗。当前，对丙型肝炎抗病毒治疗唯一有效的药物是IFN，为了保证和提高疗效，需要在治疗期间进行动态观察。
1.1 IFN单独治疗
1.1.1 普通IFN：IFN是机体细胞在病毒感染或其它诱生剂刺激下产生的一组分泌性糖蛋白，其物质的相对分子质量为20 000～90 000，具有广谱抗病毒、抗增殖及免疫调节等多种生物活性。IFN可分为α、β、γ 3类，分别由白细胞、纤维母细胞及淋巴细胞产生。IFN-α比IFN-β、IFN-γ有更强的抗病毒作用，其机制并非直接灭活病毒，而是通过与靶细胞表面特异受体结合，经细胞内信号传导，诱导蛋白质的合成，抑制病毒增殖，同时增强HCV特异性免疫(细胞毒性T细胞)和非特异性免疫自然杀伤细胞(NK)反应，达到抗病毒效果。自1986年首次报道IFN对丙型肝炎的疗效后，就作为治疗丙型肝炎的首选药物，但IFN治疗效果尚不理想，且持续应答率较低，仅为15％-20％。同时，单独IFN治疗会引起严重的不良反应，如类似感冒症状、白血球减少症、血小板减少症，因此有必要对普通IFN加以改进。故制备疗效高、不良反应小的新型IFN是丙型肝炎研究的热点之一。复合IFN(Consensus IFN)和长效IFN(PEG-IFN-α)就是其中的2类。
1.1.2 复合IFN：复合IFN是根据11个IFN亚型最保守的氨基酸序列，用基因工程技术合成的含28个氨基酸的多肽链。近年来才用于临床的一种新的IFN制剂，其较IFN-α有更强的激活NK抗病毒和抗增殖活性。如干复津(Infergen)，有9μɡ与15μɡ2种剂型，根据国内、外初步临床多中心试验，以干复津9μɡ和15μɡ2种剂型与IFN-α2a对丙型肝炎进行疗效比较，经24周治疗后，9μɡ组与IFN-α2a组治疗终末应答 (End-of-treatment response，ETR)和持续病毒应答(Sustained viral response，SVR)无显著统计学差异；而15μɡ组ETR和SVR均显著高于IFN-α2a组，证明复合IFN可以较大程度的提高对丙型肝炎的治疗效果。
1.1.3 长效IFN：由于普通IFN疗效低、副作用大等固有缺陷，限制了其在临床的使用。1970年，聚乙二醇化技术的出现为优化药用蛋白质的分子特性提供了新的方法。该技术用一个以-CH2CH20-为基础结构的大分子多聚体，即聚乙二醇对蛋白质进行修饰，通过水解稳定的酰胺键将一个相对分子质量达40 000的聚乙二醇分子，结合到IFN上产生了聚乙二醇化IFN。IFN的聚乙二醇化，大幅度延长了其在体内的半衰期，提高了生物利用度，维持了稳定、有效的血药浓度，从而增强治疗效果，降低毒性，并减少给药次数(达到每周1次给药)。目前，美国食品与药品管理局(FDA)已批准了2种商品化的Pegylated IFNs用于丙型肝炎的治疗：Peg-Intron(Pegylated IFN-α2b)和Pegasys (Pegylated IFN-α2a)，它们的单一用药效果是普通IFN-α的2倍。研究发现，PEG-IFN-α对HCV的清除率比普通IFN-α高4倍。我国的临床试验结果表明，接受PEG-IFN-α2a (180μɡ)治疗丙型肝炎患者SVR达41.5％。另外，由于其半衰期长，每周给药一次即可达到普通药物频繁给药的效果，大大方便了患者。
1.2 联合治疗
    不同药物同时应用的治疗策略为联合治疗，这种治疗策略有利于提高应答率，防止耐药毒株出现。
    利巴韦林常被用作抗病毒治疗的辅助药物，有关其作用机制还不十分明了，可能是通过作用于次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶而抑制三磷酸鸟苷(GTP)的合成，从而使病毒合成受阻，但对HCV—RNA聚合酶的活性无明显影响。其直接抗病毒作用很弱，但它能增强Thl作用，减少Th2作用，从而达到免疫调节的作用。研究发现，IFN与利巴韦林联合使用可明显增加丙型肝炎患者治疗的SVR。IFN、利巴韦林联合疗法已被推荐为慢性丙型肝炎的标准治疗方法，特别是对以往普通IFN治疗无效或复发者。普通IFN和利巴韦林联合治疗，其SVR为40％，较用普通IFN的SVR高20％，另联合疗法能更有效地降低HCV病毒载量，复发率也较低。
    对IFN／利巴韦林联合治疗失败者，IFN、利巴韦林和金刚烷胺三联疗法可取得更好的效果。金刚烷胺是一种三环的胺类，具有广谱的抗病毒效果，曾被用于防治甲型流感，并且使用安全、价格低廉。Piai等采用上述三联疗法治疗12例IFN-α-2b／利巴韦林联合治疗无效的HCV 1b型感染患者，4例获得SVR。Dantzler等对491例IFN治疗无SVR慢性丙型肝炎患者，进行PEG-IFN／利巴韦林／金刚烷胺三联治疗与PEG—IFN／利巴韦林联合治疗的对比研究，结果显示三联疗法耐受性良好，HCV-RNA转阴率较二联治疗提高10％。
    当HCV-RNA负荷量大，单用IFN疗效不佳时，也可考虑IFN与免疫抑制剂联合疗法。国外学者曾对糖皮质激素与IFN的序贯治疗进行研究，结果证实激素的诱导并不能提高IFN治疗的SVR及控制肝脏坏死性炎症反应。环孢素A最初用于治疗重型肝炎，减轻感染的肝细胞大量坏死，之后用于HCV lb型慢性丙型肝炎，研究发现IFN与环孢素A联合治疗的疗效与HCV-RNA数量有关，当血液中HCV-RNA≤105copies•mL-1时，IFN和环孢素A联合治疗与单独IFN治疗无差异；但当HCV-RNA≥106copies•mL-1时，联合治疗组50％HCV-RNA转阴，显著高于单独IFN治疗组的10％。胸腺素-α1(Tα1)可以刺激T细胞的成熟及NK的活性，并促进各种与免疫调节有关的细胞因子的分泌。IFN-α与Tα1联合治疗，其SVR和肝组织病变改善率，也高于IFN单独治疗。
1.3 中西药联合疗法
目前，IFN对丙型肝炎疗效并不十分理想，即使有效，停药后也易复发，并且有一定的副作用。近来用中药配合IFN治疗丙型肝炎取得较好的疗效。中药舒肝胶囊与IFN联合使用，对丙型肝炎疗效显著高于IFN单独治疗组。

2 新药、新型治疗方法的研究与开发
    虽然Pegylated IFNs与利巴韦林的联合疗法在临床治疗HCV上取得了很大进步，但还有很多患者并不适合这种疗法，尤其是免疫妥协和HIV／HCV共感染患者，故开发作用于新靶点的抗病毒药物势在必行。随着病毒的关键酶及其与底物作用的三维结构模型的建立，在此领域内也取得了不少新的成果。
2.1 以病毒复制关键酶为靶点的药物
2.1.1 NS2-NS3蛋白酶抑制剂：NS2-NS3蛋白酶是一种金属依赖的半胱氨酸蛋白酶，催化自身NS2／NS3连接的断裂，在前提蛋白成熟过程中发挥重要作用。突变研究表明，His952和Cys992对其水解活性起关键作用。虽然仍未有此酶的抑制剂的报道，但其体外活性检测模型已经建立，正被用于寻找新的抗病毒药物。
2.1.2 NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶抑制剂：NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶是被研究得最彻底的一个酶，由NS3非结构蛋白的N末端180个残基构成，其正常活性需要NS4A和一个结构性的锌离子的参与。BILN-2061是基于酶催化活性可被其裂解的N端产物反馈抑制的原理筛选出的一个高效化合物，I期临床研究证明其在健康志愿者体内有很好的药动学特性，并且没有严重的不良反应产生。国内研究的1，4-萘醌就是一种很有效的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可在体外强烈抑制蛋白酶的活性，目前已被用于HCV蛋白酶检测方法的标准阳性对照药物。
2.1.3 NS3解旋酶／核苷三磷酸酶抑制剂：NS3解旋酶／核苷三磷酸酶负责病毒复制时双链中间体的解开，也是药物研究中的重要靶点。新近被发展的NS3解旋酶／核苷三磷酸酶抑制剂包括两类，即抑制核苷三磷酸酶结合位点的硫代叠氮化合物和干扰解旋过程的取代嘧啶核苷。VP-50406(Viropharmainc)就是其中一种抑制剂，目前已经完成临床I期试验。
2.1.4  NS5B依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂：RdRp酶是病毒复制过程的关键酶，它负责以RNA为模板合成病毒的负链和正链。未感染细胞中一般不会表达RdRp，所以这个酶的抑制剂应该有比较好的选择毒性，因而成为了良好的药物作用靶点。β-D-2＇-甲基-呋喃核糖-鸟嘌呤可在体外细胞模型中被磷酸化，利用其具有与核苷酸具有类似的结构，在复制过程中掺入产物链，从而干扰病毒核酸链的进一步复制，并对感染HCV黑猩猩治疗有效。
2.2  作用于基因调控元件的药物
2.2.1  核酶(Ribozyme)：核酶是20世纪80年代初期发现的具有催化功能的RNA分子，它具有高度专一性内切核酸酶的活性，能和互补RNA链特异性结合并将其切割。第1种抗HCV的核酶Heptazyme被设计来切割HCV的5’NCR区核糖体进入位点(IRES)序列，已被体外细胞模型证明能够抑制HCV的复制，动物实验显示它经过非胃肠道给药可以分布于肝脏中，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals Inc)是一种含20个碱基的硫代磷酸寡聚反义核酸，其能够抑制IRES处病毒复制的起始，目前正处于I／Ⅱ期临床试验中。桥接核酸(Bridged nucleotide acid)是一种能特异性与IRES的结合的桥接核酸修饰的反义核酸，对核苷酸的修饰和对磷酸基团的硫代可以确保其在体内不会被降解，从而增加其药物的稳定性和抑制效率。
2.2.2 干扰RNA(Small intefering RNA，siRNA)：其为长约22～25 nt的双链RNA。siRNA可以和细胞内的RNA序列特异性互补结合，在细胞内Dicer酶的作用下，发生切割降解，从而清除特定的mRNA。siRNA已被广泛用于基因敲除，并是抗肿瘤和抗病毒药物研发的良好策略，但siRNA是一种RNA分子，在体内容易被RNA酶降解，因此如何保持siRNA的稳定性并被有效投递到病变部位成为siRNA抗HCV药物研究的关键。
2.2.3 microRNA：microRNA是细胞组织固有的一类核苷酸序列，目前研究发现参与介导细胞抗病毒作用。microRNA-122是肝脏高表达的一种小分子RNA。Krutzfeldt等研究发现，抑制小鼠肝脏中的microRNA-122对疾病具有治疗作用。microRNA-16广泛分布于肝脏及其它脏器，经小鼠尾静脉注入antagomir-16明显减少肝脏细胞内microRNA-16水平，提示antagomirs进入机体后广泛分布，清除对应的microRNA，这为解决肝炎病毒的多嗜性提供了依据。Catherine等发现，microRNA-122有利于HCV复制，antagomir-122则抑制病毒在肝细胞内复制。
2.3 抗体药物
HCV上的E2包膜蛋白与CD81和低密度脂蛋白(LDL)受体结合从而介导病毒进入细胞，成为寻找阻止病毒进入细胞的靶点。XTL-002(XTL biopharmaceuticals)是一种人源性、高亲和力的直接作用于病毒E2包膜蛋白的单克隆抗体，目前已进入临床I期研究。在I期试验中，超过半数的接受XTL-002静脉内注射的患者出现了明显的病毒滴度的下降，下降为原来的10％～50％，并且无严重的不良反应。
3 展望
    丙型肝炎的治疗史从20世纪90年代初期直至现在，经历了普通IFN、复合IFN、长效IFN，普通IFN与利巴韦林联合治疗、长效IFN与利巴韦林联合治疗等阶段，SVR从10％左右逐渐提高到50％以上。但近一半的患者经现有药物治疗无效，有待于更有效的治疗药物、治疗方法的出现。针对HCVIRES基因、NS3蛋白酶、NS3解旋酶及NS5B区RdRp等的抑制剂，及反义核酸、核酶等基因治疗研究已取得较大进展，希望能开发出应用于临床的药物。目前，国内抗肝炎病毒药物研究与开发也非常活跃，尤其是从传统中草药中筛选出了抗病毒药物。相信在不久的将来，将有新型丙型肝炎药物上市。
  

用药分析           复方甘草酸苷在自身免疫相关性疾病中的应用研究
    1948年，由日本米诺发源(Minophagen)制药株式会社在全球首先从甘草中成功提取了甘草酸苷(Glyeyrrhizin，GL)，并与甘氨酸和半胱氨酸(蛋氨酸)共同组成复方制剂—复方甘草酸苷(美能，SNMC)，其具有抗炎、保护肝细胞膜、抗变态反应、免疫调节、类固醇样作用及抗氧化等作用而广泛应用于肝病、皮肤病等疾病的治疗中，并取得良效。近年来，随着研究的不断深入，SNMC治疗自身免疫性肝病、干燥综合征等与自身免疫相关疾病的疗效也得到逐步认可，现归纳如下：


1 治疗自身免疫性肝病
自身免疫性肝病的病因尚不十分明确，主要是机体自身免疫反应过度造成肝组织损伤，出现肝功能异常及相应症状体征的一组疾病，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PBS)。有研究表明用SNMC联合熊去氧胆酸(UDCA)治疗AIH患者11例，首先静脉滴注氢化可的松100 mg&#8226;d -1连用3 d，后改为静脉滴注SNMC 100 mL&#8226;d-1，同时口服UDCA 100 mg，每日3次，疗程2～4周。随后根据病情需要改静脉滴注SNMC为口服，每次2片，每日3次，持续应用8～12周。结果显示，患者的临床症状和肝功能经治疗后明显改善，表明对自身免疫性肝炎患者进行氢化可的松短程冲击疗法后，应用SNMC联合UDCA序贯治疗，疗效肯定，而且不良反应少。另有研究将68例PBC患者随机分成治疗组和对照组，治疗组给予SNMC 4片，每日4次；UDCA每日13～15 mg&#8226;kg-1，分2次服用；同时给予常规保肝、降酶退黄及支持治疗。对照组在常规基础治疗同时仅用UDCA，受试时间半年。治疗前及治疗期间每月检查一次生化指标。结果，治疗组及对照组受试后生化学指标较前明显改善，有统计学差异(P<0.05)，且治疗组治疗后生化指标较对照组改善明显，有统计学差异(P<0.05)，且ALT、AST、ALB差异显著(P<0.01)。因此，SNMC片联合UDCA治疗PBC可提高疗效，且不良反应不明显，患者易于接受。

2 治疗干燥综合征
原发性干燥综合征是侵犯外分泌腺体尤以唾液腺和泪腺为主的自身免疫性疾病。有研究表明应用SNMC治疗6例原发性干燥综合征合并肝功能损害患者，治疗后不仅肝功能恢复较好，而且口干等症状明显改善。

3 治疗系统性红斑狼疮(SLE)
    SLE是一种累及多个系统、多个脏器的自身免疫性疾病，临床表现复杂，病程迁延、反复。研究表明SNMC是治疗SLE的有效辅助药物，具有皮质类固醇激素样作用，因而可减少皮质类固醇激素的用量及其副作用。

4 治疗严重急性呼吸综合征(SARS)
SARS(又称传染性非典型肺炎)病毒主要侵袭的靶器官—肺，以免疫损伤为主，存在过敏的因素。研究显示SNMC可改善SARS患者干咳、胸闷、气短等症状，有明显的保肝降酶作用。

5 治疗艾滋病(AIDS)
AIDS的全名是获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的一种混合免疫缺陷病。HIV感染者的治疗原则是阻止病毒增殖和增强机体免疫力。目前AIDS的主要治疗是高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，其疗效肯定，但副作用较大，顺应性差。而实验证明，甘草酸可明显抑制HIV增殖，并具有免疫激活作用。1.23&micro;g&#8226;mL-1的甘草酸对HIV增殖抑制率达50％，但甘草酸抑制HIV感染的有效浓度较高，范围较窄，若要维持其在血液中的有效浓度，须持续大量给药。

6 治疗溃疡性结肠炎
    一般认为，溃疡性结肠炎为促发因素作用于易感者，激发肠黏膜亢进而发生的免疫炎症反应。有研究表明SNMC治疗溃疡性结肠炎疗效显著。

7 治疗银屑病
    银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，典型皮损为鳞屑性红斑，多发生于青壮年，春冬季节易复发或加重，而夏秋季节多缓解。一般与机体的体液免疫、细胞免疫和补体功能的异常有关。研究表明SNMC治疗寻常型银屑病安全、有效、经济，在常规综合治疗基础上加用SNMC，可显著提高治愈率，且无明显副作用。

8 治疗白癜风
    白癜风是一种特发性色素脱失性疾病，以皮损部位黑素细胞缺失为特征，治疗较为困难，可能与自身免疫有关。治疗白癜风的非手术方法的原理多基于免疫抑制作用。有研究表明SNMC片联合卤米松乳膏治疗白癜风安全、有效。研究者用SNMC治疗白癜风的实验研究及临床观察，结果表明SNMC可促进白癜风动物模型皮肤表皮基底细胞、棘层及毛囊黑色素的生成；SNMC联合氮芥乙醇治疗白癜风有较好的疗效且无明显的不良反应；SNMC对白癜风的治疗效果随着治疗时间的延长，有效率有所提高。

9 治疗斑秃
    斑秃是皮肤科的常见病，是T细胞介导、以毛囊为靶器官的自身免疫性疾病，表现为局限性斑片状脱发，骤然发生，病程进展缓慢，可自行缓解和复发。日本学者对64例中度斑秃患者应用SNMC片进行治疗。结果表明SNMC在治疗斑秃中疗效确切能发挥良好效果，用药安全。

10 治疗白塞病(BD)
    BD是一种以细小血管炎为病理基础的多系统损害的自身免疫性疾病，与病毒、链球菌及结核菌等感染因素引起的过敏有关。大多数病程较长，反复发作。治疗多采用免疫抑制剂及免疫调节剂。SNMC联合雷公藤多苷治疗BD既避免了传统应用糖皮质激素的副作用，又较单用雷公藤多苷提高了疗效。

11 治疗渗出性多形性红斑
渗出性多形性红斑是与免疫有关的急性非化脓性炎症，临床主要表现为皮肤、黏膜多样化损坏。SNMC注射液可抑制剧烈变态反应的发生，减少变态反应抗原-抗体复合物的形成，避免肺间质损坏。
综上所述，由于SNMC作用广泛，不良反应少，相信随着对SNMC研究和临床观察的不断深入，其在自身免疫性相关疾病领域将发挥越来越大的作用。


药物配伍          注射用头孢菌素类抗生素与其他药物配伍稳定性的评价
头孢菌素类具有抗菌谱广、杀菌力强、低毒、品种多、临床应用广泛等特点。《中国药典))2005年版收载了15个品种，29个制剂。此类抗生素具有不稳定的β-内酰胺环，易受亲核、亲电试剂的攻击，与酸、碱及某些金属离子作用时，易发生水解和分子重排，导致其疗效降低和过敏反应增加。在临床用药时，药物相互作用及配伍合理性关系着临床用药的安全有效。近年来，注射用头孢菌素类抗生素与其他药物配伍稳定性已成为研究的热点，现进行总结归纳，寻找最合理的配伍条件，从而提高药物疗效，减少不良反应。


1 第一代头孢菌素
（1）注射用头孢拉定
    略溶于水，1%水溶液pH为3.5-6，37℃与0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、复方葡萄糖氯化钠注射液配伍6h均较稳定。在0.9％氯化钠注射液中的稳定性受浓度、温度及光照等因素的影响。因而本品与输液混合后尽量冷藏保存。
（2）注射用头孢唑林钠
    易溶于水，近中性(pH4.5-6.0)的溶液中较稳定。静脉滴注时，加适量注射用水溶解后，再用氯化钠或葡萄糖注射液100ml稀释后使用。本品与下列药物有配伍禁忌：硫酸丁胺卡那霉素、硫酸卡那霉素、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸四环素、葡庚糖酸红霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素甲磺酸钠、戊巴比妥、葡萄糖酸钙。

2 第二代头孢菌素
（1）注射用头孢呋辛钠
易溶于水，水溶液pH为6.0-8.5。与注射用水、0.9％氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、替硝唑注射液、三磷酸腺苷注射液配伍时均较稳定。本品不能以碳酸氢钠溶液溶解；不可与其他抗菌药物在同一注射器中给药；本品与强利尿剂合用可引起肾毒性。过量使用会刺激大脑发生惊厥，血液透析法或腹膜透析法可降低本品的血清浓度。
（2）注射用头孢孟多酯纳
  本品静脉滴注时，每1g头孢孟多应稀释至10ml的灭菌水溶液中。与0.9%氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液配伍均较稳定。本品与氨基糖苷类、多粘菌素类、呋塞米、利尿酸等强利尿剂合用，可增加肾毒性。头孢孟多酯钠注射剂含有碳酸钠，因而本品与含有钙或镁的溶液(包括林格氏液或乳酸林格氏液)属配伍禁忌。两者不能混合在同一容器中；如必须合用，应分开在不同容器中给药。


3 第三代头孢菌素
（1）注射用头孢哌酮钠
易溶于水，水溶液pH为4.5-6.5，可以用注射用水、氯化钠注射液或葡萄糖液稀释。本品的母核头孢烯4-位上有羧酸钠，遇钙离子产生沉淀，故不宜与含有钙离子的溶液，如复方氯化钠注射液、葡萄糖酸钙注射液等直接溶解。与注射用氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、沐舒坦注射液、注射用西索米星、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素B、多西环素、甲氯酚酯、苯海拉明、门冬酸钾镁、氨茶碱、抑肽酶等有配伍禁忌，不宜联用。
（2）注射用头孢噻肟钠
  易溶于水，水溶液pH为4.5～6.5。影响头孢噻肟钠稳定性的因素有温度、浓度、时间、输液种类等，其中最主要的是输液种类，可以用氯化钠注射液或葡萄糖液稀释，但不能与碳酸氢钠液混合。本品稀溶液无色或微黄色，浓度高时显灰黄色，若显深黄色或棕色则表示药物已变质，不能再使用。
头孢噻肟静脉用药时应作快速静脉滴注或徐缓静脉推注，不宜作快速静脉推注。本品与氨基糖苷类抗生素属配伍禁忌，两类药物联用时，不能置于同一容器内。
（3）注射用头孢唑肟钠
易溶于水，水溶液pH为4.5～6.5。本品可用注射用水、氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液溶解后缓慢静脉注射，亦可加在10%葡萄糖注射液、电解质注射液或氨基酸注射液中静脉滴注30分钟～2小时。本品宜现配现用，不宜配制后久置。
本品与氨基糖苷类药、异丙嗪、非格司亭等药物属配伍禁忌，联用时不能混合于同一溶器中，以免产生沉淀。与速尿等强利尿剂合用时，可增加肾毒性。
（4）注射用头孢曲松钠
易溶于水，其1%溶液的pH值约为6.7，水溶液因浓度不同而显黄色至琥珀色。与灭菌注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液配伍，均较稳定。值得注意的是本品同头孢哌酮钠相似：母核头孢烯4-位上有羧酸钠，遇钙离子会产生沉淀，故不能直接用含有钙离子的复方氯化钠注射液、葡萄糖酸钙注射液及乳酸纳林格液钙注射液等直接配伍。
本品与下列药物属配伍禁忌：氨基糖苷类药、红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药(间羟胺、去甲肾上腺素等)、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等。由于本药的配伍禁忌药物甚多，故应单独给药。

（5）注射用头孢他啶
易溶于水，水溶液pH为5.0～7.5。静脉给药原始溶液配制，5mL注射用水加入0.5g装瓶中或10mL注射用水加入1g或2g装瓶中，使完全溶解后，于3-5分钟内缓慢静脉推注。将上述溶解后的药液用5%葡萄糖液或生理盐水100-250mL稀释后静脉滴注。但本品遇碳酸氢钠不稳定，与之不可配伍。
头孢他啶与头孢磺啶、美洛西林或哌拉西林对铜绿假单胞菌和大肠杆菌可产生协同或累加作用；与氨基糖苷类或其它头孢菌素合用会增加肾毒性；与呋塞米、速尿等强利尿剂合用可增加肾毒性；与氯霉素有相互拮抗作用。

4 第四代头孢菌素
注射用头孢吡肟
  本品易溶于水，水溶液pH值4～6。可用0.9%氯化钠、5%～10%葡萄糖、0.16mol/L乳酸钠、林格液等溶解。静脉注射时，通常要求在30分钟内以恒定的速率注入体内。
本品不可与甲硝唑、万古霉素、庆大霉素、硫酸妥布霉素、硫酸奈替米星、氨茶碱等配伍应用。




用药交待             服药后宜多饮水的药物 （来源: 临床药师网）

1、        氟喹诺酮类药物：如诺氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等。
说明：大剂量使用氟喹诺酮类药物或尿pH值在7以上时可发生结晶尿，为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。

2、        平喘药：如茶碱、氨茶碱、胆茶碱、二羟基茶碱等。
说明：由于其可提高肾血流量，具有利尿作用，使尿量增多易致脱水；同时哮喘者又往往伴有血容量较低。因此宜适量补充体液，多喝白开水。

3、        利胆药：如苯甲醇（利胆醇）、曲匹布通（舒胆通）、羟甲香豆素（胆通）、去氢胆酸和熊去氧胆酸等。
说明：利胆药能促进胆汁分泌和排出，机械的冲洗胆道，有助于胆道内的泥沙样结石和少量结石排出，但有些利胆药可引起胆汁的过度分泌和腹泻，因此应尽量多喝水，以免腹泻和脱水。

4、        抗尿结石药：如中成药排石汤、排石颗粒、消石素等。
说明：服用后，宜多喝水可冲洗尿道，稀释尿液，并降低尿中盐类的浓度，减少尿盐沉淀的机会。

5、        双磷酸盐：如阿仑瞵酸钠、帕曲膦酸钠、氯曲膦酸钠等。
说明：双磷酸盐在治疗高钙血症时，可致电解质紊乱和水丢失，故应注意补充体液，使每日尿量达2000ml以上。同时双磷酸盐对食管有刺激性，须用200ml水送服。同时在服药后不宜立即平卧。

6、        抗痛风药：如磺吡酮、丙磺舒、别嘌醇、苯溴马隆等。
说明：应用排尿酸药治疗痛风时应多饮水，使每日尿量达2000ml以上，同时应碱化尿液，使pH保持在6以上，以防止尿酸在排出过程中在泌尿道形成结石。

7、        电解质：如口服补液盐（ORS）、补液盐2号粉等。
说明：多喝水（至少1000）可补充钠、钾离子及体液，调节体内水及电解质平衡，防止急性腹泻或大量水分丢失所致的体内脱水。

8、        磺胺类药：如磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、复方磺胺甲恶唑等。
说明：因磺胺类药主要经肾排泄，易形成结晶使尿路刺激和阻塞。宜大量饮水可以冲走尿结晶，也可加服碳酸氢钠以碱化尿液，促使结晶溶解提高，以减少结晶对尿道的损害。

9、        氨基糖苷类抗生素：如链霉素、庆大酶素、阿米卡星、奈替米星等。
说明：氨基糖苷类抗生素对肾的毒性大，浓度越高对肾小管的损害越大，故宜多喝水以稀释并加速药物排泄。

10、蛋白酶抑制剂：雷托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安普那韦、罗匹那韦等。
说明：在鸡尾酒疗法中，蛋白酶抑制剂多数可形成尿道结石或肾结石，为避免结石的发生，宜增加每日的进水量，保持在2000ml以上。

不良反应   1. 醒脑静注射液致药物不良反应15例文献分析
（来自：首都医科大学附属北京友谊医院）

醒脑静注射液主要成分为麝香、栀子、郁金、冰片，是在经典镇惊开窍药物安宫牛黄丸的基础上研制成的中药急救制剂，具有清热解毒，凉血活血，开窍醒脑的功效。用于气血逆乱，脑脉瘀阻所致中风昏迷，偏瘫口渴；外伤头痛，神志昏迷；酒毒攻心，头痛呕恶，昏迷抽搐。脑梗死、脑出血急性期、颅脑外伤，急性酒精中毒见上述症候者。但在临床应用过程中亦可见药物不良反应(ADR)。现对国内近年来关于醒脑静注射液所致ADR的报道进行整理和分析，为临床用药提供参考。


1. 性别与年龄分布
    在15例ADR病例中，男性9例，女性6例；年龄最大为76岁，最小为11岁，其中又以50岁以上的老年人(8例)居多，占总数的53．33％。
2. 发生时间
    在15例ADR中，其中3例ADR出现时间不确定，其余12例出现反应的时间，最快的为用药后3 min，最慢的为连续用药15 d后；用药30 min内出现ADR者6人，占总数的40．00％。
3. ADR类型及临床表现
    在15例ADR病例中，大部分病例出现两种以上的ADR临床表现，共计发生ADR 54例次，其中以过敏反应和循环系统反应最为多见，共计35例次，占ADR总数的64.81％。
4. 病例的疾病类型及中医证型
    15例ADR分别发生于颅脑损伤、脑出血、脑梗死、急性病毒性脑炎、高热、药物中毒、喘息型支气管炎、高血压等疾病的治疗过程中，其中以颅脑疾病为多见，共计9例，占ADR总数的60.00％，而喘息型支气管炎、高血压并非醒脑静注射液说明书中的主治病，同时缺乏随机对照的临床研究支持，二者占总数的13.34％。其中，中医辨证属热证者为20％，非热证者为80％。
5．用法用量及配伍输液种类
    此15例ADR病例皆为静脉滴注，每日1次，但具体用量用法不尽相同。正常剂量为10～20ml&#8226;d-1，15例ADR中有3例为超高浓度超量使用，占总数的20％。ADR的发生在与5％葡萄糖注射液配伍时多见，共计11例，占总数的73.33％。
6．过敏史及厂家
    此15例ADR中有10例(66.67％)记录了过敏史，仅l例(6.67％)有过敏史(对青霉素、花粉、粉尘过敏)。
    发生ADR的醒脑静注射液主要涉及到3个厂家：无锡健宏药业总公司4例，占26.67％；河南天地药业股份有限公司2例，占13.33％；无锡山禾药业股份有限公司1例，占6.67％；未注明厂家的8例，占53.33％。
7．ADR的治疗及预后
    此15例ADR的治疗及预后良好，未见死亡病例报道。轻微的不良反应，停药后即可自愈，必要时可进行对症治疗。出现胸闷、憋气、呼吸困难等严重不良反应时，皆立即停药，使患者半卧位并予以吸氧，在酌情选用糖皮质激素(地塞米松)、抗组胺药(异丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏等)及对症处理后，全部治愈或好转。

讨  论
    醒脑静注射液是目前临床常用的一种中药急救制剂，成人一般常用量为10～20m1&#8226;d-1，加入250～500ml 5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中ivd，儿童剂量为0.2～0.6ml&#8226;kg-1&#8226;d-1；滴速成人60～80滴／min，儿童40～60滴／min为宜，60岁以上者宜低于50～60滴／min。目前，有关醒脑静注射液的ADR病例报道相对较少，共计15例，说明醒脑静注射液的临床应用相对安全、可靠。但近年来，随着人们对于用药安全意识的提高以及醒脑静注射液的广泛使用，醒脑静注射液ADR病例有所增加，通过研究分析其特点并为该药临床安全合理使用提出建议如下：
    ① ADR患者以男性多见，占60.00％；多发于50岁以上老年人，占53.33％，这可能与不同人群的发病率和使用率有一定关系。
    ② 用药30 min内出现ADR者占40.00％，说明ADB出现时间较快。
    ③ ADR类型以过敏反应和循环系统反应最为多见，占总数的64.81％，临床表现主要为皮肤反应、胸闷、憋气、呼吸困难等。这可能与醒脑静注射液中成分复杂和含有杂质有关。研究表明，醒脑静注射液中的大分子蛋白质、脂肪酸等物质可作为抗原物质进入体内刺激免疫系统而导致皮肤黏膜充血水肿，表现为皮肤红晕和各种皮疹。另外，药物大分子与血浆蛋白结合，引起异性蛋白反应而产生药物热。所以厂家需改进生产工艺，提高产品质量。加强醒脑静注射液的质量控制是减少ADR发生的根本措施。
    ④ 醒脑静注射液源自安宫牛黄丸，出自《温病条辨》，具有清热开窍，豁痰解毒之功。主治邪热内陷心包症，症见：高热烦躁，神昏谵语，口干舌燥，痰涎壅盛，舌红或绛，脉数。亦治中风昏迷，小儿惊厥，属邪热内闭者。所以醒脑静注射液应对于疾病属于热证者更有效。非热证者发生ADR的概率也会更高一些，这与非热证者ADR比例高(80％)相吻合。值得注意!
    ⑤ 醒脑静注射液配伍5％葡萄糖注射液(73.33％)比配伍0.9％氯化钠注射液(13.33％)发生的ADR多。建议临床上应用醒脑静注射液时选择0.9％氯化钠注射液为宜，同时使用过滤器，必要时醒脑静注射液溶于输液后可考虑进行不溶性微粒检查，合格后方可用于患者。
另外，药物过敏患者往往兼有多种药物过敏史，故用药前应仔细询问过敏史，包括药物过敏史、食物过敏史、过敏性疾病史等，这对防止过敏反应的发生十分必要。



2. 警惕左氧氟沙星注射液的严重不良反应
（节选自《药品不良反应信息通报》第二十二期）

左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，属第三代喹诺酮类药物。其主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻碍细菌DNA的复制。本品具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对革兰氏阴性菌具有较强的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和军团菌、支原体、衣原体有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。左氧氟沙星注射剂包括左氧氟沙星及其乳酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐注射制剂，剂型包括粉针剂、小容量注射液、大容量注射液。
在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，与左氧氟沙星注射剂相关的严重病例报告在喹诺酮类品种中较为突出。严重不良反应/事件以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中过敏反应问题较为典型。


一、 严重病例的临床表现
各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等，其中过敏性休克、过敏样反应分别占严重病例的27.8%、12.7%；中枢及外周神经系统损害主要表现为抽搐、癫痫大发作、意识模糊、精神异常、谵妄等；皮肤及其附件损害主要表现为皮疹、多形性红斑型药疹等；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、喉水肿、呼吸抑制等；其他损害主要表现为肝功能异常（占严重病例的4.4%）、肾功能异常、血尿、紫绀、白细胞减少、血小板减少、血糖异常、呕吐、腹泻等。

二、过敏反应情况
　　左氧氟沙星注射剂病例报告中，过敏反应问题较为突出, 临床主要表现为：过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、多形性红斑

型药疹、喉水肿等。

三、不合理用药现象分析
　　国家中心数据库中左氧氟沙星注射剂严重病例报告分析显示，该产品存在临床不合理使用现象，且部分不合理用药问题已成为引起严重不良事件的主要因素。

不合理用药主要表现为：
1.        药物相互作用。
左氧氟沙星注射剂说明书提示，左氧氟沙星应避免与茶碱同时使用，如确需同时应用，应监测茶碱的血药浓度以调整其剂量。而国家中心数据库中存在多例与氨茶碱合用的病例报告，但并未监测血药浓度调整剂量。
　　
2.儿童用药问题。
左氧氟沙星注射剂说明书中明确提示18岁以下患者禁用，《抗菌药物临床应用指导原则》喹诺酮类抗菌药物注意事项中提示“18岁以下未成年患者避免使用本类药物。”但是在国家中心数据库中不乏18岁以下患者应用左氧氟沙星注射剂且引起严重不良事件的病例报告。

3.多种抗菌药物联合应用。
《抗菌药物临床应用指导原则》指出抗菌药物的联合应用要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。在国家中心数据库明确标注联合用药的病例中，有15%以上病例联合应用头孢曲松钠、阿奇霉素、青霉素等广谱抗菌药物。  

四、相关建议
　　建议临床医生使用左氧氟沙星注射剂时，应严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》和药品说明书规定用药。避免配伍禁忌；确需联合使用其他抗菌药物时应合理选择。对喹诺酮类药物过敏者、癫痫患者；妊娠及哺乳期妇女；18岁以下患者禁用。肾功能不全者、老年患者、神经系统疾病患者应慎用或在严格监护下使用。用药过程中医护人员应仔细观测患者的症状和体征，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。
（特别提醒：左氧氟沙星能引起肌腱损伤或断裂，在患者用药过程中，如出现小腿及足跟部疼痛或异常等，应引起足够重视，并应采取积极治疗措施。）


3.警惕加替沙星的严重不良反应
（节选自《药品不良反应信息通报》第二十四期）

加替沙星是喹诺酮类广谱抗菌药，通过抑制细菌DNA复制、转录和修复过程起到杀灭细菌的作用，用于治疗慢性支气管炎急性发作、急性鼻窦炎、社区获得性肺炎、膀胱炎、急性肾盂肾炎以及由奈瑟淋球菌引起的尿道、宫颈、直肠感染。
2006年9月，国家药品不良反应监测中心通报了加替沙星引起的血糖异常不良反应。2007年1月，国家食品药品监督管理局修订了加替沙星的说明书，禁用于糖尿病患者。虽然目前加替沙星的不良反应病例报告数量有所下降，但仍然陆续收到血糖异常的不良反应病例报告，且其他严重不良反应/事件也较为突出。

一、严重病例的临床表现

1、血糖异常：血糖异常不良反应表现为高血糖反应、低血糖反应和血糖紊乱（血糖双向改变或不规则波动），占加替沙星总报告数的1.6%。高血糖反应主要表现为口干、乏力、多饮、多食、多尿、尿糖，少数伴浮肿、酮体阳性或高渗状态，部分患者出现意识障碍，血糖升高幅度不等，高者升至60mmol/L以上，尤以肾功能障碍患者血糖升幅较大。低血糖反应主要表现为头晕、多汗、心悸、胸闷、面色苍白、乏力、站立不稳、饥饿感、肢体颤抖、抽搐、烦躁等，部分出现意识障碍，表现为嗜睡、反应迟钝、意识模糊、晕厥、昏迷；血糖降低幅度不等，低者降至1mmol/L以下。

2、其他严重不良反应/事件：全身性损害和神经系统损害较为突出。全身性损害主要表现为过敏样反应、过敏性休克等，其中以过敏性休克最多，占严重病例报告的26.7%。神经系统损害主要表现为头晕、痉挛、抽搐、晕厥、意识模糊、昏迷、癫痫、精神异常等，其中以晕厥病例最多，占严重病例报告的5%。晕厥病例主要表现为短暂性意识丧失，可伴有头晕、恶心、面色苍白、胸闷、出汗、血压降低、肢体抽搐、视物不清、皮疹等症状，经分析，多数病例与患者血糖降低或过敏反应有关，少数不排除心源性晕厥的可能。其他严重不良反应/事件包括：呼吸困难、胸闷憋气、喉水肿、心律失常、伪膜性肠炎、肝功能异常、重症药疹等。

二、不合理用药现象分析
国家中心收到的加替沙星不良反应/事件报告显示，该产品存在临床不合理使用现象，并且部分不合理用药已经引起严重不良事件。
不合理用药现象主要表现为：
1、超适应症用药：临床中加替沙星超适应症用药现象较为常见，如用于胆囊炎、胃肠炎、阑尾炎等消化系统疾病，用于感冒、扁桃体炎、咽炎等呼吸道疾病，用于未明确奈瑟淋球菌引起的女性生殖系统感染，以及用于烧伤、各类术后感染的预防等。

2、输液速度过快：静脉滴注加替沙星，若滴速过快易引起局部不良反应，如静脉炎。加替沙星说明书中要求静脉滴注时间不少于60分钟，相关临床报道认为滴速以10～30滴/分为宜。病例报告资料显示，部分患者滴注速度过快，引起不良反应的发生。

3、禁忌症用药：在新修订的加替沙星说明书中，该药已明确禁用于糖尿病患者。国家中心收到的病例报告资料显示，修改说明书后仍不断有糖尿病患者使用加替沙星并发生血糖异常不良反应的报告。

4、其他不合理用药现象：加替沙星主要在肾脏代谢，其说明书中要求肾功能异常患者调整用药剂量。病例报告资料显示，部分肾功能不全患者（调整或未调整剂量）使用加替沙星导致严重不良反应。加替沙星可引起中枢神经系统异常，病例报告资料显示，一些中枢神经系统疾病患者使用加替沙星后诱发或加重了原有的神经系统疾病，如引起癫痫发作。

三、相关建议

1、医疗机构在使用加替沙星时应严格掌握适应症和临床用药指征，参照2009年3月卫生部办公厅发布的《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》要求，进一步加强加替沙星的临床应用管理，合理选择抗感染药。

2、医护人员应充分了解加替沙星的禁忌症和不良反应，用药前仔细询问患者的既往病史。禁用于糖尿病患者和对喹诺酮类药物过敏者，慎用于过敏体质、肾功能不全、有中枢神经系统疾病、冠心病（多伴有高血糖）的患者及老年患者。

3、严格按照说明书规定的用法用量给药，一日内两次给药应间隔一定的时间；输液时滴速不宜超过30滴/分钟，减慢滴速有助于减少不良反应的发生；警惕患者出现的过敏反应和血糖异常症状，加强用药期间的监护（包括血糖监测），出现严重不良反应及时停药救治。
（注：因该药不良反应比较严重，我院在2007年就已停止了加替沙星注射液的使用。目前，还有口服制剂，提请临床慎重使用。）

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